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[搬运工] 天阶序论，通膨版（by Nekromanzer）

拍老师 拍帮主的后花园 2023-10-24

各位晚上好！

今天微博老铁@Nekromanzer老师搬运了virological论坛上一篇挺有意思的老文章（并且作者们也个个都是咱公众号的老熟人），

咱这就给他二次搬运过来吧~


——请品鉴：

标题翻译成人话：

《Omicron之后，益生菌19的演化展望》

原文传送门：

https://virological.org/t/sars-cov-2-evolution-post-omicron/911


下面有请Nekromanzer老师上台表演！



搬运一篇virological论坛上半年前关于O株演化的文章，作者大多是焦友们的老熟人：

  • 巴塞尔大学的Cornelius Roemer，包括PANGOLin和Nextstrain等多个工具的贡献者，也是《巴塞尔报告》的起草者（延伸阅读：《巴塞尔报告》）；

  • 励志哥Ryan Hisner（延伸阅读：《民科转正记》）；

  • 用了Nicholas Frohberg化名的Theo Sanderson，也是很多实用的分析基因组的小工具的作者（拍老师的画外音：纠个错，Nick桑和Theo桑是两个人……）；

  • 号称退休的大佬、总能捞到众多偏门变异株的提交者Hitoshi Sakaguchi；

  • 只要不键政依然萌萌哒的Federico Gueli；

  • 以及此前多次搬运过其文章的Thomas Peacock。


这篇文章的背景：
O株被发现一周年，BA.5席卷全球，O株出现了前所未有的分化。
（关于Omicron发现过程的延伸阅读：《大的……大的要来了》）

涉及的主题有：第二代BA.2谱系、重组、抗原漂移和趋同演化。

目的：了解这些机制。

益生菌19与其它呼吸道传染的病毒的一大区别在于，它能在不出现中间产物的基础上独立演化出携带一长串突变的分支(被称之为跃迁/Saltation)。
没有了传播的瓶颈效应，意味着病毒可以在长期慢性感染中不断地快速积累突变。
几乎所有的“值的焦虑的变异株(VOC)”，比如Alpha、Beta、Gamma、Delta以及Omicron都是从谱系上相当远的分支(B.1和B.1.1)那里跃迁演化而来。

这样的演化方式在2022年仍然在BA.2的分支上得到体现，
以至于可以用“第二代BA.2”来表示BS.1(BA.2.3.2.1)、BP.1(BA.2.3.16.1)、BA.2.3.20、DD.1(BA.2.3.21.1)、BA.2.10.4、BJ.1(BA.2.10.1.1)、BA.2.75、BA.2.83等在BA.2的背景下跃迁而来的分支

——请品鉴：
上图的黄色代表同义或非编码突变，红色代表非同义突变，非刺突蛋白的趋同突变额外进行标注)。
这些分支有着众多的非同义突变，尤其是集中在S蛋白的氨基端域和受体结合域上。
在高度测序的环境中仍然没能找到它们的遗传中间产物，表明它们可能是从BA.2的慢性感染中逐渐积累突变演化而来的，也就是说是在2021年底或2022年初的感染时就种下了恶果。
（关于“种下恶果”这个黑话，延伸阅读：《今日果·昨日因》）

迄今为止BA.2.75是传播最为广泛的二代BA.2分支（半年后的今天也一样），而BA.2.3.20也在逐渐增长（半年后的今天也一样）。

除此之外，还有开始大量出现的重组株。冠状病毒的重组十分常见。在积累了一定的遗传多样性特征来明确识别这样的嵌合基因组以来，目前已经发现益生菌19极易发生不同谱系间的重组。通常而言，重组容易发生在前一波病毒市占率急剧下降、新的变种正在涌现的阶段，这会导致重组株与其中的一方父系一起被淘汰掉，除非某个重组株兼具了两种供体的独特优势。在PANGOLin体系中，重组株用X打头表示。

XBB是目前传播最广泛的重组株（半年后的现在更是）。
它由两个跃迁演化的“第二代”BA.2支系，BJ.1(BA.2.10.1.1)以及BM.1.1.1(BA.2.75.3.1.1.1)重组而成：继承了前者的5‘端以及后者的3’端，断裂点位于RBD上。
这个断裂点断得恰到好处，使其兼具了两个供体的强效抗原RBD突变组合，并拉大了与此前的变异株的抗原距离。
而XBD与XBF则是BA.5与BA.2.75之间的重组。

——请品鉴：
↑ 上图是所谓的“简单的重组”，其中不同颜色表示不同的供体，灰色区域表示断裂点可能存在的区域，红色线条表示重组中发生的非同义突变，黄色线条表示重组中发生的同义突变)

除了只包含一到两个断裂点的简单的重组，更复杂一些的重组是发生在不同骨架上的，比如Delta/AY与Omicron/BA之间，往往包含更多的断裂点，以及更多的私有突变(即重组后的突变不来自其中任何一个供体)。这样的复杂重组包括XAW（只有两个断裂点）、XAY、XBA和XBC等。

——请再品鉴：
鉴于复杂的重组含有大量的断裂点和私有突变，
可以认为这样的重组就像跃迁演化那样，
是Delta时期的慢性感染不断积累突变与Omicron/BA.2共感染一同造成的。

所有的这些复杂重组株中，XAY和XBC的传播更为广泛一些，
但是它们缺乏那些快速增长份额的谱系（如BQ.1.1或XBB）那样强力的抗原性RBD突变，在长期竞争中难以取得优势
（半年后它们确实没有取得优势，但是同样没有被淘汰）

尽管如此，由于它们具备的Delta的一些S蛋白之外的致病性特征，它们仍然需要关注（目前看来它们也具备一定的Delta的S蛋白之外的传播特征，才得以将份额维系至今）……所以@拍帮主 催更deltacron啦
（拍老师的画外音：咕咕咕……）


(焦友们的另一位老熟人，比萨大学的Daniele Focosi老师新的一篇文章中表示，第二代的重组也已经开始诞生了，
参考神秘doi代码：10.3390/v15051063 。
所谓“第二代重组”，指的是重组株的再重组，
第一个被命名的益生菌19再重组株是由XBB.1.5.57与BA.2.75产生的XBL。
而具备这样的再重组能力的病毒，包括HIV、T淋巴细胞病毒、乙肝等，当然大部分的冠状病毒都有这样的能力。

再换句话说，益生菌19非但可以发生基因重组，甚至还可以发生基因重组的再重组，这都是机会：
  • 在XBL之后，又有XBB.1与CR.1的再重组被命名为XBV；
  • XBB.1.5与BQ.1.14的再重组被命名为XBW；
  • XBF与BR.2.1的再重组被命名为XBY；
  • 以及CH.1.1.1与XBB.1.9.1再重组为XCC。

越来越频繁的重组和再重组将会给未来的疫苗开发提高难度。

BA.5的演化特征与BA.2时不时冒出来的跃迁不同，它的抗原特征是一步一步积累起来的，
尤其是BA.5.3/BE/BQ这一系的演化，呈现了典型的抗原漂移特征
（半年后来看还是跃迁是王道啊）

除此之外，在完成了跃迁之后，一些BA.2.75的分支也开始通过更加“阶梯”状的方式积累抗原性RBD突变，这包括BR（BA.2.75.4）、BN（BA.2.75.5）、BM（BA.2.75.3）以及CH（BM.4.1.1）等分支。

——请品鉴：

上述演化方式最后都绕不开一个共同的特征，即不同株系的高度趋同演化。
尤其是抗原RBD位点上，比如R346X、K444X、G446X、L452X、N460K、F486X、F490X和R493Q回复突变等。

除此之外，在NTD域上的Y144Δ缺失突变也出现在了不同的分支上。
产生这样的趋同演化的一个假设是先前的抗原刺激（既往感染，针对野生型开发的疫苗接种或突破感染）激发了对于早期毒株RBD抗原的体液免疫反应。

Omicron的突破感染或加强针的接种，加强了针对早期毒株RBD抗原与O株保守位点的抗体富集，导致这些位点产生了高选择压，进而产生了趋同演化。

这样的突变或许会因为损失适应性而放缓，但随着时间的推移也会朝其它不占优势的部位积累。
（半年后来看，确实出现了在RBD上积累突变的速率略微放缓的场景，但是这样的突变反而堆积到其它蛋白上了；随后就是积累到RBD的其它位置，比如478X，产生新的爆发）

除了RBD以外，各个变种在氨基端域上的替换与缺失的组合也不一样，因此它们之间的交叉免疫可能越来越糟
（半年后看确实如此）

一旦出现几个相对增长优势旗鼓相当的变种，且保持了足够的抗原距离，那么它们将在更具有优势的毒株产生之前发生共流行的现象。
此外，一些早期背景的毒株也有可能突然出现发生取代O株的事件，目前我们并不知道它的概率有多高，谨慎起见应对这样的场景制订相应策略。

其中Delta骨架的变异株最令人担忧，鉴于它先前造成的大量感染，理论上它有着潜在的大量慢性感染，这些复杂的deltacron重组株的出现便是例子。
（半年后这样的场景虽然还没有出现，但是目前的这波XBB.1.16/XBB.2.3就是针对一定的delta免疫背景）

去年针对O株的趋同演化，不少大佬都设计了不同的RBD抗原性突变组合，
其中最著名的便是这篇文章作者之一Cornelius Roemer的设定，
被焦友们称之为“十二天阶”，
虽然9阶以上的天使该怎么称呼到现在为止都还不知道……

这十二个突变位点是：
  • S:R346T/S
  • S:K356T
  • S:K444T/R
  • S:V445P
  • S:G446S
  • S:N450D
  • S:L452R/Q/M
  • S:N460K
  • S:F486S/V/L/P
  • S:F490S
  • S:R493Qrev/Q493L/V
  • S:S494P

对应的阶位概念如下：
  • BA.2恰好不含上述的任何一个突变，因此被作为了0阶的基线；
  • 包括BA.2.12.1在内的含有S:L452R/Q/M的则被视作1阶；
  • BA.2.74与BH.1被视作2阶；
  • BA.4/5、BA.2.75与BA.2.77被视作3阶；
  • BA.4.6、BF.7、BA.5.9、BA.2.75.5、BL.1、BL.2为4阶；
  • BQ.1、BU.1、BW.1、BA.2.75.2、BM.1.1、BA.2.3.20、BJ.1、BS.1为5阶；
  • BQ.1.1、BN.1、BM.1.1.1为6阶；
  • XBB与CJ.1为7阶，对应座天使；
  • XBB.4为8阶；
  • 九阶及以上暂时空缺~

    ——请对比品鉴：
以上为另一个版本的设定，添加了NTD的Y144Δ缺失突变，因此不少毒株升了一阶。
此外由于XBB可能已经逃逸了452位点的抗原表位，因此有时也会被额外多算一阶。

虽然更高阶位的变异株怎么称呼仍不知道，但是这套中二程度爆表的设定恐怕就要成为历史了。

长话短说，曹老师在新的预印本中（延伸阅读：《下一轮趋同演化新热点，未来的主流毒株，超长期的自信预测》），又增添了一些针对XBB.1.5逃逸的热门位点，又设置了10个热门逃逸位点的组合，分别是：
  • R403S/K
  • N405K/D
  • K417Nrev/N417Y/H
  • K440Nrev/N440E/Q/T
  • Y453F/C
  • L455/F/W/S
  • F456L/C/V
  • T478R/N/Q/I
  • E484P
  • H505Yrev/Y505D/N/Q

    简单粗暴地融合一下上面的那个12天阶，下一个版本的阶位将高达至少22个。

哪怕解决完了免疫印记
（然而先不说需要2剂至少3个月的间隔，目前针对XBB开发的疫苗，已经完成临床实验并获批上市的为0）……
接下来的免疫逃逸热门位点非但没少，反而更多了，
目前益生菌19越来越高的受体结合亲和力，使得献祭一定的这方面能力换取更高的免疫逃逸成为可能，
原本不存在的天阶就显露出来了。

除了以上那22个阶位以外，以下还有一些补充：
  • A348S
  • D420N
  • N439K/T
  • Y449D/H
  • A475V
  • P479S

    随着抗原距离的不断拉远，就连阶位都开始通货膨胀了呢。

    最后要说的是，曹老师团队的这份预印本，是建立在类XBB.1.5/XBB.1.16将成为主流的基础上的，
而现在还有一些分支，已经能够在个别地区抵御这几个毒王了，其中就包括已经获得绰号“南十字二/Acrux”的XBB.2.3等等。
更别提还有一大堆长期慢性感染的分支，不知道苟在哪里暗搓搓地读条，准备杀个回马枪呢。



以上！感谢Nekromanzer老师的辛苦搬运和解读，让我们祝他继续苟住！


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