AI管线“打假” ：有多少临床药物真正源自人工智能？
智药局曾经统计过全球有超80条AI药物管线，该表统计口径为AI制药公司进入临床的药物。
但我们发现，AI制药公司的临床药物，不等于由AI设计（赋能）并进入临床的药物，不少人将两者混淆。
反而这些临床管线中，有的来源于已获批的上市药物，有的甚至是几十年前的失败药物拿出来重做，有的则来自其他公司的授权引进。
这些药摇身一变，就成为了AI赋能开发的药物。
AI药企的临床药物，一定就是AI设计的吗？
值得注意的是，目前进展非常快的AI辅助研发的药物，指已经用AI辅助上市的药物，和推进到III期的药物，几乎都是老药新用。
图：部分进入临床阶段的AI赋能的老药新用
想也知道，即使是成立最早的一批AI制药公司，例如Exscientia和BenevolentAI，均为2012年成立，到现在推进得最快的管线也不过II期临床。
由于交叉学科的特性，早期AI制药公司成立后一般都要经历漫长的团队建设、平台完善和技术验证的时期，所以自主设计分子并推进到后期临床的公司凤毛麟角。
“老药新用”也称“药物重定位”，是指已经上市的药物，以及曾经或正处于临床前或临床研究中的候选药物的新的用途。
老药新用本身就是一条捷径，而AI的出现让其变为一条高速通道。
因此，有公司希望利用AI学习各类文献和医学数据，让各种通路与适应症相匹配，从而充分发掘上市药品作用于其他疾病的关键靶点，从而大幅削减研发成本和时间。
例如BioXcel的上市药物从获批IND 到药物上市仅用了4年，用于精神疾病激越的急性镇静。
同时，作为一种快速有效的新药开发手段，老药新用很多被用于罕见病，意图打破患者缺药以及成本高的瓶颈。不少该领域的AI管线就用于罕见病的开发。
市场上也出现了如Helax、Pharnext、SOM Biotech等这类专门将AI用于药物重定位的公司。
甚至有专家称：“不需要研发新药，50种旧药就可以治疗一切疾病”。当然这是一种极端的表达，但能节省大量成本和时间，对企业而言极为有吸引力。
但捷径也未必能够将药物带向终点。
例如美国公司Pharnext就用基于大基因组数据和人工智能开发了一款新药组合——PXT3003。它是一款由巴氯芬、纳曲酮和山梨糖醇固定剂量组成的药物，用于治疗腓骨肌萎缩症，这是一种罕见病，目前还没有药物上市。
该药物于2015年12月进入III期临床试验，本该2019年完成并于2020年上市，由于意外的配方问题，高剂量治疗组于 2017 年 9 月提前停止，之后FDA 和欧洲药品管理局要求进行额外的 3 期研究以确认PXT3003 的有效性和安全性，预计四季度公布数据。
做了两次III期试验，对于公司精力和财力的损耗也是巨大的。
另外，即使成功通过AI赋能的老药新用上市了，由于药物本身的副作用和使用场景的问题，也可能会导致销售不佳。（拓展阅读：首个AI辅助上市的药物，半年只卖了38万美元…）
尽管能够缩减成本，老药新用仍然非常考验公司对临床需求的深层洞察，以及临床开发能力。
一个“残酷的事实“是，很多AI药企的临床药物并不是自主研发的，而是从外部引进，在一些公司占比还不小。
以上市AI制药Recursion Pharmaceuticals为例，公司总计有5款进入临床的药物，但并不都是AI平台创造的。
REC-2282用于治疗2型神经纤维瘤病，处于II期临床，是从俄亥俄州立大学的技术转让获得；
治疗家族性腺瘤性息肉病REC-4881，原来是武田制药的TAK-733，一款 MEK 抑制剂，曾经是治疗直肠癌的潜在疗法；
而此前停止研发的临床药物REC-3599，是二十多年前被礼来带入III期的老药，用于治疗糖尿病视网膜病变，后来几经转手到了Recursion手中，被批准婴儿 GM2 神经节苷脂沉积症的临床研究。
总的而言，被Recursion带入临床的5个药物中，有三款都是引进的，仅有两款药物通过Recursion的研发平台而来。
无独有偶，另一家上市AI药企Erasca也拥有4条临床管线，其中3条管线分别是从Asana BioSciences、诺华和NiKang引进。
当第一个自主研发的分子获批IND时，公司还在新闻稿中兴奋地指出：这是我们第一个本土的药物。
国内也有AI企业引进药物的情况，例如未知君的两条临床管线来自license in。
图：部分AI药企收购或引进的药物
2022年9月，国内专注于AI递送的剂泰医药也宣布与韩国Vorono达成一项许可协议，剂泰医药获得pan-RAF抑制剂项目的独家许可，并支付了170万美元的首付款，以及未来4.8亿美元里程碑付款，这款临床前项目也成为2022年度十大license in交易。
License in交易的来源中，首要的依旧是获得其他biotech的授权，其次转化来自高校的科研成果，还有的企业则通过AI平台识别，授权或者收购废弃的晚期临床药物。
值得一提的是，AI药企也有不少License out的交易，同时和外部的合作也陆续有结果，成为AI落地的一大证明。
其中最著名的，莫过于武田制药花费60亿美元收购了Nimbus Therapeutics的潜在“best-in-class”TYK2抑制剂NDI-034858，其中包括40亿美元的首付款以及20亿美元的销售里程碑。
Nimbus是一家“基于结构”开发药物的的研发公司，该药物通过与老牌AI制药公司合作，获得了针对TYK2高选择性的抑制剂。（拓展阅读：薛定谔撰文：武田60亿美元收购TYK2抑制剂的背后故事）
2020年底，罗氏和美国AI制药先驱Relay Therapeutics就RLY-1971达成许可协议，罗氏将支付7500万美元预付款、以及近7亿美元里程碑付款，获得Relay口服小分子SHP2变构抑制剂的全球许可。
国内Biotech同样也宣布引进海外AI制药公司的项目。
2021年5月17日，联拓生物宣布与Landos Biopharma公司达成独家合作和许可协议，双方将携手在大中华区和亚洲特定市场，对新药Omilancor（BT-11）和NX-13进行开发和商业化。
Omilancor是一款在研的新型口服肠道限制性LANCL2通路激动剂，用于治疗溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和嗜酸性食管炎（EoE）。NX-13是另一款在研的新型口服肠道限制性药物，其作用靶点为NLRX1通路，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。
另外，一些AI企业与MNC的合作项目也获得了阶段性进步。
例如Exscientia与BMS的合作，BioAge与安进针对老年肌肉萎缩的项目，以及英矽智能与复星医药的合作，都取得了巨大的进展。
世人常说，不管黑猫白猫，抓到耗子的就是好猫。
药物研发九死一生，能够获批上市已经是一种胜利。因此即使是MNC也是遵循“自研+收购”的方法扩充管线，一些重磅药物甚至几经转手才焕发光彩。
2015年中国创新药改革后，“再鼎模式”兴起，让一家公司能够通过买买买快速拥有临床管线，最终将药物推向上市。
但这对于AI药企而言是否适用？
不少AI企业宣称拥有人工智能驱动的药物研发平台，能够大量缩短药物研发的成本，掀起医药研发的“质效革命”，那为何又要从外部收购药物？
相较于从实验室辛辛苦苦获得药物，老药新用和license in似乎都是一条捷径，难以符合人们对AI研发的期待，还有业内人士称 “水分巨大”。
这涉及到了我们如何看待AI制药，以及AI biotech的问题。
进行license in的公司大多数是biotech，它们本身就需要快速累积能够进入临床阶段的资产，这是商业模式以及市场环境所决定的。
现在AI制药仍然缺乏创造力，难免受到大众的质疑。
事实上，AI还很难达到端到端的研发流程，仅在某些数据量较多的环节预测准确率较高，生成的小分子和蛋白质很多无法直接使用，需要研发人员的参与。
客观来看，绝大多数AI制药公司仍然以自主研发为主，约75%的AI管线为自主研发。
但我们什么时候才能迎来一款真正AI设计的药物上市呢？
—The End—
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