点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅Klotho（Kl）基因高表达有助于延长寿命。Kl基因选择性剪切后转录为跨膜型或分泌型Kl蛋白，表现多种生物学活性，如跨膜型Kl蛋白与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）结合成为FGF23的共受体，调控FGF23的功能，调节矿物质代谢和维生素D稳态；分泌型Kl蛋白抵抗氧化应激、抑制细胞炎症和凋亡、促进血管发生等。既往研究显示，血清中的Kl蛋白能高度反映脑脊液中的Kl蛋白水平，两者呈正相关。认知障碍是影响老年人生活质量的一类疾病，以AD及血管性认知障碍（VCI）多见。相关研究认为，Kl蛋白与认知功能关系密切，其在大脑脉络丛和海马等脑实质中均有高度表达。Kl蛋白是认知功能的重要保护蛋白，然而Kl-VS杂合性对认知功能却没有展示出积极作用，Kl-VS杂合性由Kl基因外显子2区域的单核苷酸多态性位点发生错义突变形成，Kl-VS杂合子携带者的血清Kl蛋白水平升高，Kl-VS纯合子携带者的血清Kl蛋白水平降低。对于Kl基因、Kl蛋白与认知障碍的关系目前研究较多，多项研究认为Kl基因敲除后小鼠会展现如AD、PD等神经变性和血管损害等缺血性神经系统改变，这些疾病进展后出现的认知障碍可能与Kl蛋白浓度相关。现汇总国内外关于Kl基因、Kl蛋白与神经变性病认知障碍、VCI等认知功能障碍疾病之间的关系，旨在为该领域的研究提供理论依据。一、Kl基因与神经变性病认知障碍（一）AD：AD是常见的神经系统变性疾病，其病理学方面的典型改变为β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）在神经细胞外沉积形成的神经炎性斑和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经元纤维缠结，临床表现通常为远近记忆障碍、失语、失用、人格和行为改变等。1.Kl基因与Kl蛋白Kl基因广泛表达于大脑皮质和海马神经元，随着年龄的增长，蛋白浓度逐年降低，与学习和记忆能力密切相关。研究发现，Kl基因敲除小鼠表现出与认知功能受损有关的胆碱能通路受损、突触功能损害、氧化损伤和凋亡反应，而Kl蛋白过表达的个体与对照相比，认知下降速度较慢、执行功能更好。Massó等将携带家族性AD突变基因的小鼠与健康小鼠大脑组织中的Kl蛋白的分泌水平在不同月龄时进行比较，发现随着年龄的增长，两种小鼠前额叶皮层、大脑皮层、海马中的Kl蛋白水平均下降，AD小鼠下降更明显（分别下降41%、49%、63%），认知相关区域下降最为显著。2.Kl-VS基因多态性相关研究显示，携带Kl-VS杂合子的成年人在全局认知测量（包括语言、执行功能、视觉空间功能、学习和记忆的综合测量）方面的表现优于非携带者，在时间纵向方面的认知能力下降也较慢。然而，在儿童和青少年中进行的队列研究显示，Kl-VS杂合子携带者与非携带者相比，认知功能和大脑结构差别无统计学意义，经KlVS×年龄处理后，显示在认知（特别是执行功能、注意力、情景记忆和一般认知）、总灰质和总脑容量方面存在相关性，Kl-VS杂合子携带者在11岁之前有更好的认知能力，但在11岁之后认知能力较低。一项研究认为，Kl-VS在认知方面存在杂合子的劣势。Deary等发现，与对照相比，Kl-VS纯合子携带者的智商下降，而杂合子携带者没有变化。2014年的研究报道Kl-VS杂合子携带者的认知功能提高。2017年的一项研究验证，携带Kl-VS杂合子的老年男性，其痴呆年发病率低于纯合子携带者。2019年的一项研究表明，Kl-VS杂合子可通过减弱APOE4阳性所引起的Aβ负荷减缓认知障碍的发生。这与Tank等的研究结果一致，其发现在60～80岁人群中，基因型为Kl-VS杂合子与降低的Aβ负荷、AD风险有关，80岁以后基因型为Kl-VS杂合子的健康对照组转化为轻度认知功能障碍或AD的风险也会降低.而2021年的研究进一步认为，Kl-VS杂合性基因型对Aβ相关tau病理和tau相关记忆障碍具有保护作用，与非携带者相比，当每单位Aβ-PET增加时，Kl-VS杂合子的tau-PET横截面和纵向增加较少。尽管Gaitán等在有AD风险的成年人中发现，与非携带者相比，Kl-VS杂合子和纯合子携带者的脑脊液Kl蛋白均升高，血清水平低于脑脊液，不因基因型之间存在差异，但该结果可能与AD病程相关，Kl-VS杂合性基因型的优势需要通过更长期的随访观察确定。3.发病机制当Kl蛋白缺乏时，海马神经元突触数量下降、海马轴突运输障碍等结构发生变化，海马神经元细胞的形态发生改变，对编码记忆所需的突触电位特异性增强的敏感性减弱，导致学习、记忆信号传导功能受损。而Kl蛋白过表达时，皮层和海马突触后N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）亚单位GluN2B的密度会翻倍，NMDAR依赖性Fos基因的表达也会增加，这使得突触可塑性增强。一方面，大脑和血清中Kl蛋白水平的上调能减轻AD的Aβ负荷，其主要通过抑制小胶质细胞中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号传导，激活自噬溶酶体系统，促进Aβ的自噬清除以及调节Aβ转运蛋白的表达，增强小胶质细胞介导的Aβ清除。另一方面，分子机制中的Kl蛋白保护着海马神经元，其能增强硫氧还蛋白/过氧化物酶氧化还原系统的表达，还能通过下调Wnt水平和上调磷酸化环腺苷酸反应元件结合等的mRNA水平，缓解暴露于Aβ的细胞的凋亡、氧化应激和炎症反应。（二）PD相关认知障碍PD是发病率仅次于AD的神经系统变性疾病，认知障碍是PD常见的非运动症状之一，早中期患者的表现以执行功能、注意力、工作记忆能力下降为主，而晚期患者在执行能力、注意力、视空间能力及记忆方面均表现出异常。Zimmermann等的研究认为，携带Kl-VS纯合子的PD患者的脑脊液Kl蛋白水平低，与此同时PD起病与出现认知障碍的时间间隔会缩短。（三）额颞叶痴呆（FTD）：FTD是与额颞叶变性有关的非AD痴呆综合征，其临床表现与病理学特征均具有明显的异质性，以认知损害、行为异常、言语障碍为主要表现。C9ORF72基因是海马突触可塑性和成人神经发生所必需的基因型，C9ORF72的六核苷酸重复扩增是FTD常见的遗传原因，而Ho等认为Kl蛋白失调可能是C9ORF72介导的毒性的一部分，这意味着Kl蛋白有可能参与了FTD的发病。二、Kl基因与VCIVCI是认知障碍中发病率仅次于AD的疾病，其包含所有可能由血管因素引起的认知损害，而血管因素作为一种可预防和可治疗的病因，在VCI的发病中发挥重要作用。已有研究认为，老年人的低血浆Kl蛋白水平与VCI之间存在相关性。1.卒中后认知障碍（PSCI）PSCI是VCI的一种，指在卒中发生前，有或无轻度认知损害的证据，在卒中发病后6个月内出现即刻和（或）迟发性认知功能减退，并且认知功能未能恢复正常。PSCI患者血清中的Kl蛋白水平低于非痴呆患者，提示Kl蛋白可作为缺血性脑卒中后预测认知障碍的标志物。PSCI与卒中事件的发生存在关系，目前认为减少卒中事件的发生是预防PSCI的关键因素，研究Kl蛋白与急性缺血性脑卒中（AIS）的关系或许可以为PSCI的治疗提供方向。AIS患者的血清Kl蛋白水平低于健康对照者，随着梗死面积增大呈降低趋势，Kl蛋白水平与梗死体积、NIHSS评分呈负相关。Kl蛋白还能改善AIS患者的预后。与预后良好（改良Rankin量表＜3分）的患者相比，预后不良组的血浆Kl蛋白水平较低，Kl蛋白浓度增加与良好的功能结果存在相关性。然而也有研究认为，血清中的Kl蛋白水平与AIS患者神经功能缺损的严重程度和长期预后无关。2.脑小血管病脑小血管病指影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的各种病因所引起的一系列综合征，可出现认知、运动、情感和二便障碍等各种症状。研究显示，Kl蛋白可以延缓脑小血管疾病特定脑磁共振的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和无症状腔隙性脑梗死的进展，表现为血浆Kl蛋白浓度与脑小血管病的进展和严重程度呈负相关。3.发病机制Kl基因是血管疾病的候选因子，Kl蛋白过表达在小鼠短暂性双侧颈总动脉闭塞引起的脑低灌注72

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅执行功能障碍是强迫症的重要特征。神经影像学和基因研究表明，强迫症患者皮质-纹状体-丘脑-皮质回路（CSTC）、顶叶、小脑等脑区的功能异常，以及5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸系统中的基因变异，可能是导致患者执行功能障碍的原因。但由于强迫症的异质性和执行功能的复杂性，目前关于强迫症执行功能障碍的神经机制尚未得出一致的结论。整合强迫症执行功能障碍的神经机制和基因模式，有助于加深对强迫症发病机制的理解；结合神经影像和遗传学研究结果确定标志物，有助于为强迫症执行功能障碍的识别和干预提供新方向。现从脑结构、脑功能和基因多态性3个方面对强迫症执行功能障碍的神经机制和相关基因研究进行综述，为日后整合强迫症执行功能障碍的机制框架和干预提供新方向。一、强迫症执行功能障碍的脑结构研究越来越多的证据表明，强迫症患者存在结构性大脑改变，大脑形态的改变与强迫症的执行功能障碍有关。基于脑体素的形态测量学的研究发现，强迫症患者的眶额叶、扣带回、纹状体和丘脑以及颞边缘区、丘脑和岛叶的灰质体积存在增加或减少。这些脑区与反应抑制、认知灵活性和工作记忆密切相关，其结构异常可能有助于解释强迫症的执行功能障碍。Mirabella等发现，强迫症患者左侧额下回、左侧扣带回、左侧岛叶、右内侧眶额回中的灰质体积的减少和停止信号任务表现不佳有关。Eng等认为强迫症患者壳核和小脑的灰质体积增加可能与反应抑制任务中的激活减少有关。一项元分析结果表明强迫症患者壳核、左侧小脑和左侧海马的灰质体积增加，前额叶和扣带回体积减少，并且在执行功能过程还伴随着背外侧前额叶皮层（dlPFC）和壳核的过度激活。此外Bowen等发现强迫症患者左侧苍白球和双侧壳核的灰质体积更大，左侧眶额叶优势较弱的强迫症患者会表现出更大的执行功能障碍。弥散张量成像研究表明强迫症患者存在异常的白质结构，强迫症患者胼胝体、放射冠和上纵束中的各向异性分数较低，弥散系数较高。而这种低水平各向异性分数和高水平的弥散性可能会影响强迫症患者大脑连通性，进而造成执行功能障碍。例如，上纵束连接顶颞关联区域与前额叶区域，与反应抑制、认知灵活性和工作记忆相关。强迫症患者上纵束的高弥散性可能是在认知灵活性任务期间额叶、颞叶和顶叶区域的异常激活和灰质体积增加的原因。Gan等研究表明，强迫症的上纵束中的各向异性分数较低，空间工作记忆受损可能与上纵束连接障碍有关。现有研究表明，强迫症患者的脑结构改变可能是强迫症执行功能障碍的神经基础。眶额叶、扣带回、壳核等脑区灰质体积的改变可能与执行功能期间的过度激活或激活不足有关，然而关于灰质体积增减的结构尚不一致，这可能是由于强迫症的异质性、药物使用等因素造成的。此外，白质的完整性和弥散性会影响执行功能相应皮层的信息传递，进而导致执行任务期间额叶和皮层下区域的功能失调。二、强迫症执行功能障碍的脑功能研究神经影像学研究表明，CSTC回路、脑岛、顶叶和小脑等脑区的异常激活和连接与强迫症特定的执行功能障碍有关。1.强迫症反应抑制障碍的脑功能机制与对照组相比，强迫症组在停止信号和go/no-go任务中，右壳核和右小脑的激活减少；在Stroop任务中，强迫症患者右中央前回、左额上回和扣带回的激活增加，右尾状核的激活减少。反应抑制失败期间，强迫症患者的右侧dlPFC、右侧缘上回、尾状核和丘脑表现出过度激活。元分析表明，在反应抑制过程中强迫症患者的带状盖脑网络、尾状核和小脑区域表现出相对于对照组的低激活。在停止信号任务中，强迫症患者及其一级亲属额叶、枕叶和小脑之间的功能连接降低。vanVelzen等发现，强迫症患者及其亲属的额下回-杏仁核间连通性降低，并会导致前辅助运动区过度激活。Thorsen等发现杏仁核在反应抑制中起作用，强迫症患者右侧杏仁核-右侧额下回、右侧杏仁核-前辅助运动区之间的功能连接增加。反应抑制与强迫症CSTC回路中的前辅助运动区、额下回、眶额叶、前扣带回、纹状体和丘脑的神经活动紧密相关。在失败的反应抑制期间，强迫症患者额下回、小脑和尾状核激活减少，而前辅助运动区的过度激活可能是一种补偿机制；此外前额叶-小脑、杏仁核-额下回功能连接异常，这表明边缘系统可能会干扰反应抑制相关脑网络连接，从而影响反应抑制表现。2.强迫症认知灵活性障碍的脑功能机制在反转学习期间，强迫症患者及其一级亲属的眶额叶、前额叶前部、顶叶和脑岛出现显著低激活。动物研究表明，强迫症小鼠反转学习后眶额叶中抑制性神经元活动减少，使CSTC的直接通路中纹状体的中等多棘神经元活动增强，进而导致更严重的反应偏好反转。Verfaillie等发现，强迫症患者背侧额-纹状体的激活减少与反转学习障碍相关，当强迫症症状得到改善时这种激活不足得到增加。任务转换范式期间强迫症患者右中央前回激活与反应时呈正相关，内侧额叶、下额叶、顶叶、尾状核的激活减少。强迫症患者尾状核白质连接破坏，影响了尾状核和前额叶的功能连接，可能导致更差的任务转换表现。Bohon等考察了强迫症青少年在注意定势转移任务中的神经相关性，发现右额极、右额下回和额中回的活性与持续性错误数量呈正相关。Vaghi等的研究表明，强迫症患者dlPFC激活异常，dlPFC和尾状核之间的功能连接减少与注意定势转移缺陷相关。与健康对照组的结果相反，强迫症患者背侧尾状核-背侧前扣带回、背侧尾状核-前脑岛的功能连接越强，强迫症患者在认知灵活性任务中的表现越差。上述研究表明，强迫症患者前额叶、顶叶、脑岛的低激活和额纹状体的功能障碍可能是强迫症认知灵活性受损的原因。其中反转学习与眶额叶-尾状核的连接异常相关，定势转移与dlPFC和背侧前扣带回-背侧尾状核的异常连接相关，任务转换与前扣带回-尾状核功能连接相关。3.强迫症工作记忆障碍的脑功能机制功能磁共振成像（fMRI）研究表明，强迫症患者和对照组在工作记忆任务中都激活了额顶叶网络，但强迫症患者在背侧前扣带回、dlPFC、顶叶中表现出更强的激活。DeVries等发现，工作记忆任务中强迫症患者的前额叶和双侧杏仁核之间的功能连接增强与工作记忆损害严重程度呈正相关。在1-back和2-back水平下，强迫症患者的顶叶、额中回、dlPFC和背侧前扣带回都表现出过度激活。但在3-back水平下，强迫症组背侧前扣带回、辅助运动区和下顶叶激活显著减少。Heinzel等发现，随着工作记忆负荷增强，对照组脑区激活更强，但强迫症患者在3-back水平下的顶叶、dlPFC和左侧额下回的激活显著减少。Goncalves等推测这种变化可能与监控系统有关。更高的记忆负荷需要更高的认知需求。强迫症患者的工作记忆负荷和额顶叶网络激活呈一种倒U型关系。强迫症患者的额-顶网络激活随着记忆负荷的增加而增加，在2-back条件下激活达到峰值。当工作记忆负荷水平更高时，强迫症患者额-顶网络的激活降低，并在行为上表现出更明显的工作记忆损害。强迫症执行功能障碍主要涉及CSTC回路、眶额叶、dlPFC、背侧前扣带皮层、脑岛、边缘系统和杏仁核-皮质回路，不同的执行功能有特定的大脑特征和激活模式。强迫症的反应抑制缺陷受到边缘系统影响，前额叶和小脑功能连接异常，前辅助运动区过度激活；认知灵活性缺陷与前额叶-尾状核的功能障碍有关，前额叶、顶叶、脑岛的低激活会导致认知灵活性表现更差；工作记忆障碍与额顶网络中dlPFC、背侧前扣带回的激活减少相关。神经影像学发现强迫症特定的执行功能障碍可以追溯到特定的大脑信号和神经回路，那么是否可以通过神经调节来改善强迫症的执行功能障碍呢？Nejati等使用经颅直流电刺激对注意缺陷与多动障碍患者的dlPFC、眶额叶进行电刺激，结果明显地改善了患者的干扰抑制、认知灵活性和工作记忆缺陷。对于强迫症患者而言，或许也可以通过刺激异常的脑区活动或功能连接来改善强迫症患者的执行功能障碍。由此可见，神经调节可能是改善强迫症执行功能障碍的一种有效的治疗策略，例如经颅直流电刺激、rTMS、实时fMRI神经反馈等技术都可以通过刺激相应的脑区来改变大脑活动或功能连接。因此探究强迫症执行功能障碍的神经基础、明确具体的皮质-纹状体区域，有助于为强迫症执行功能障碍的神经调节定位治疗靶点。三、强迫症执行功能障碍的基因多态性研究神经影像遗传学发现，强迫症患者的大脑神经活动受到5-HT、谷氨酸和多巴胺系统基因变异的影响。强迫症患者及其一级亲属都存在执行功能障碍，这表明遗传因素在强迫症执行功能障碍中起重要的作用。同一基因可能具有多种基因型，这种多态性会导致强迫症患者大脑中神经递质的活性不同，进而影响其执行功能障碍的表现。对基因多态性和执行功能表现关系的分析表明，5-HT转运体启动子区、儿茶酚-O-甲基转移酶和BDNF的等位基因变异可能会导致强迫症执行功能障碍。1.5-HT转运体启动子区（5-HTTLPR）多态性5-HTTLPR区多态性可以分为La、Lg和S等位基因，其中Lg和S等位基因表现出几乎相同的表达，但均低于La。5-HTTLPR的等位基因变异与强迫症状严重程度无关，但会影响强迫症患者的认知灵活性，La型基因携带者的错误率更高。Tükel等采用威斯康星卡片分类测验和伦敦塔任务评估了强迫症患者5-HTTLPR多态性和执行功能的关系，结果发现高活性的La基因型可能导致强迫症患者在认知灵活性和计划方面表现更差。但也有研究表明强迫症患者的认知灵活性与5-HTTLPR基因多态性无显著相关。5-HTTLPR多态性会影响强迫症患者的执行功能表现，La基因型与更差的认知灵活性相关，这可能与摄取5-HT的效率有关，但其原因尚需深入研究。2.儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因多态性COMT基因可以调节前额叶的多巴胺水平，COMT基因最常见的多态性是Val158Met，其中Met等位基因酶的活性是Val等位基因活性的四分之一。Tükel等发现强迫症组和对照组在COMTVal158Met基因型分布没有显著差异，但强迫症患者Met携带者的认知灵活性存在缺陷。另一项研究发现，COMT基因Val/Val和Met/Met型在反应抑制任务中的表现差异显著。Pourshahbaz等的研究表明，COMT基因型仅与女性强迫症患者的工作记忆相关，其中Val/Val型女性工作记忆表现最弱，Val/Met型女性工作记忆表现最好。COMT等位基因变异可能是强迫症执行功能障碍的原因之一，与Met等位基因相关的COMT的活性较低，使得前额叶皮层的多巴胺水平更高，较高的多巴胺水平可能与强迫症有关，可能会增强迫症患者的执行功能缺陷。3.BDNF基因多态性BDNF可以促进多巴胺能和血清素能神经元的发育和功能，在海马体、皮质和基底前脑中高度表达对学习和记忆相关的区域中具有重要作用。BDNF基因多态性与强迫症的相关研究主要集中在Val66Met多态性，其中Met等位基因具有保护作用。Tükel等发现，强迫症患者中BDNFMet等位基因携带者在多种认知灵活性任务中的表现比Val等位基因携带者更差。BDNF活性可能与强迫症的执行功能有关，Met等位基因的强迫症患者的认知灵活性和决策能力更差，这可能是因为Met等位基因降低了BDNF的活性。已有研究发现，5-HTTLPR多态性中La基因型与强迫症的认知灵活性缺陷相关，COMTVal158Met和BDNFVal66Met中的Met基因型与强迫症认知灵活性缺陷和工作记忆障碍有关。此外，神经胶质细胞BDNF水平也被发现与强迫症患者的执行功能障碍有关。这些研究表明，基因多态性与强迫症的执行功能障碍有关。不同基因型中的神经递质或神经营养因子的活性不同，这种活性可能会影响神经元信号的传递，从而影响强迫症患者的脑功能和执行功能。但目前的研究较少，研究结果不一致，需要在更多的样本中进行研究。探索强迫症执行功能障碍的基因多态性，可以为早期对强迫症执行功能障碍的识别以及对强迫症的药物治疗提供帮助。未来研究需要继续探索强迫症执行功能障碍和基因多态性之间的关系，并进一步探究强迫症患者的神经机制与基因多态性之间是否存在相互作用。四、总结和展望强迫症执行功能障碍的神经研究表明，强迫症患者的脑结构异常可能是脑功能变化的基础。前额叶、纹状体、小脑等区域灰质体积的增减往往伴随着执行功能过程中的异常激活，而上纵束、放射冠等白质的结构异常会影响额叶和皮层下区域的功能失调。总的来看，强迫症的执行功能障碍与CSTC回路、小脑、顶叶、枕叶和边缘系统的功能障碍有关，只是不同的执行功能之间存在一些差别，反应抑制主要涉及额下回、小脑、前辅助运动区和杏仁核；认知灵活性主要涉及前额叶和背侧尾状核；工作记忆主要涉及dlPFC、背侧前扣带回和顶叶。从基因层面来看，5-HTTLPR、COMT和BDNF多态性会影响强迫症的执行功能表现，等位基因变异会影响大脑神经递质的活性，影响强迫症CSTC回路中直接和间接通路中神经元的信息传递，从而可能导致执行功能障碍。综上所述，不同的大脑结构、神经回路变化和基因多态性可以帮助解释强迫症执行功能障碍的异质性。但目前这些发现在临床实践中的应用效果有待改善，研究结果较为分散，较难将不同研究的结果整合到一个共同的框架或模式中。神经机制和基因多态性研究为进一步揭示和理解强迫症的执行功能障碍提供了帮助，并为定位可靠的生物标志物、开发新的疗法来识别和治疗强迫症的执行功能障提供了可能。未来研究需要整合强迫症执行功能障碍的神经机制和基因多态性的研究结果，寻找其神经回路或基因定位上的标志物，并应用到临床治疗和实践中，以期可以通过神经反馈治疗或开发新药物等方法治疗强迫症的执行功能障碍，提高强迫症患者的生活质量。作者姓名、单位来源：神经疾病与精神卫生

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•山东省医药卫生科技发展计划（202003070583）脑卒中是目前威胁人类健康的重大疾病之一，根据2019年中国脑卒中统计数据，2018年中国脑卒中患者死亡率为149.49/100

2022年10月20日第22卷第10期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种常见的睡眠障碍，在全球30～69岁成年人中，估计有9.36亿轻中度和4.25亿重度OSAHS人群。关于OSAHS中认知障碍的研究主要集中于两方面，即认知功能和精神运动表现，且最明显的症状是精神运动障碍。精神运动障碍主要表现为易怒、情绪不稳定、注意力和警惕性下降等，不仅降低工作效率，而且会影响社交生活，甚至产生一定生命危险。严重OSAHS患者睡眠剥夺会导致微睡和睡眠发作，是与交通事故有关的罪魁祸首，及时诊断和治疗严重OSAHS可以预防事故相关事件的发生。目前认为前额叶皮层的正常发育对许多高级认知能力的发展至关重要，其发育失衡与多种神经精神疾病有关。成熟的前额叶系统涉及注意力、行为灵活性、行动计划、动机和情感状态、工作记忆和记忆巩固，某些前额叶皮层临床前期及临床期分子水平及微细结构的改变可以作为OSAHS认知行为损害的早期生物标志物，并为研究其致病机制提供方向。一、前额叶皮层的结构及功能人类的前额叶皮层可根据结构和功能的不同分为不同的亚区，包括内侧前额叶皮质（mPFC）、外侧前额叶皮质（lPFC）和眶额叶皮质（OFC）。lPFC主要参与语言和执行过程，而OFC和mPFC被认为与认知功能和情绪控制相关。mPFC可进一步细分为边缘下皮质（IL）、前边缘皮质（PL）和前扣带回（ACG）。其中IL参与应对慢性应激，长期慢性应激可导致前额叶结构改变及功能障碍。ACG对于整合认知和情绪过程以支持目标导向行为至关重要。背外侧前额叶皮质（DLPFC）通过与顶叶、ACG、感觉运动皮质和皮质下核等区域高度连接，以促进人体的行为控制，如理解学习、工作记忆和运动协调、信息处理、情绪变化等。在各种形式的工作记忆和长期记忆任务中，前额叶皮层神经元表现为持续放电模式。二、OSAHS对脑区损害的病理及病理生理机制1.炎症反应和氧化应激OSAHS低通气和呼吸暂停可导致间歇性缺氧（IH），不仅在中重度OSAHS患者中发现IH产生过多的缺氧诱导因子-1（HIF-1）和活性氧，同时小鼠暴露于IH后，同样可导致活性氧、HIF-1α的强烈持续激活，并且HIF-1αmRNA水平在缺氧或缺血期间急剧升高，诱导机体的炎症反应和氧化应激。HIF是一种转录因子，其通过调节多种应激蛋白的基因表达调节炎症反应、氧化应激、血管生成和凋亡等病理生理过程。OSAHS通过促进星形胶质细胞增殖，从而促进HIF-1α的表达促进炎症反应。炎症细胞表达的HIF可以在IH激发下上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，与氧化应激中活性氧的表达呈正相关，这证实了炎症反应与氧化应激之间相互协同的关系。同时，活性氧的生成对于IH反应中HIF-1α表达的增加至关重要。HIF-1激活和活性氧生成都可能独立促进气道炎症反应。（1）炎症反应。IH通过促炎和抗炎细胞因子的生长激活炎症级联反应，促进神经炎症介质，如IL-1、IL-6和TNF、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）、SOD、血浆游离DNA（cfDNA）、8-羟基-2-脱氧鸟苷（8-OHdG）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）和脂质过氧化产物、晚期糖基化终产物（AGE）、硫氧还蛋白（Trx）的产生，同时还增加了肠道微生物群中厌氧菌的比例及肠道的通透性，最终促进内毒素血症和慢性炎症。（2）氧化应激。IH的直接后果是产生活性氧导致氧化应激，同时促进炎症级联反应。由于活性氧产生增加与抗氧化防御相对不足之间的不平衡导致氧化应激保护反应中HIF-1表达增加，这一过程是由酶介导，特别是通过NADPH氧化酶将自由氧还原为超氧物，随后级联产生其他活性分子，如阴离子氢氧化物、过氧化物、次氯酸盐和一氧化氮（NO）。这一步骤正是导致脂质、蛋白质和DNA等生物化合物氧化以及相关氧化标志物血浆浓度受损的原因。抗氧化系统构成生物体的一套内源性防御机制，能够防止相关的自由基损伤，由多种抗氧化剂组成，如SOD、过氧化氢酶、过氧化物酶或谷胱甘肽、维生素C和维生素E等分子。持续气道正压（CPAP）已被证明具有抗炎特性和降低氧化应激。同时服用某些化合物，如维生素A、维生素C和维生素E以及N-乙酰半胱氨酸和别嘌呤醇，也可以降低氧化应激标志物。2.血管和内皮功能障碍除炎症反应和氧化应激外，OSAHS还通过血管调节、内皮功能障碍对大脑皮层造成损害，血管内皮稳态的破坏是由内皮细胞的炎症反应和氧化应激触发。目前发现OSAHS人群通过非肌肉肌球蛋白轻链激酶在人主动脉内皮细胞中分泌IL-6、NO和乙酰胆碱参与IH诱导的内皮功能障碍。此外，人肺微血管内皮细胞中磷酸化的细胞外调节蛋白激酶（ERK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）也破坏了内皮屏障功能。OSAHS患者由于富含组织因子的微粒增加而导致内皮损伤，引起了更大的促凝潜能，表现为基础状态下更多的血小板/白细胞聚集。同时由于内皮型NO合酶的减少和不对称二甲基精氨酸的调节，内皮细胞中NO的功能受到抑制。大鼠的IH通过削弱内皮细胞的完整性和降低血液中内皮祖细胞（EPCs）的数量损害内皮功能。内皮微粒和EPCs的分布反映了内皮损伤的程度，与OSAHS的严重程度相关，表现为OSAHS受试者的内皮损伤指数高于非OSAHS受试者。在OSAHS早期，活性氧通过增加白细胞特异性（L-选择素和整合素）、内皮特异性黏附分子［E-选择素、P-选择素、细胞间黏附分子1（ICAM-1）］和血管细胞黏附分子1（VCAM-1）的表达诱导内皮功能障碍。这些生物分子改变导致的内皮损伤似乎会导致OSAHS患者微血管的损伤。循环性的呼吸暂停和低通气引起的缺氧通过增加内皮素-1水平导致血管收缩，低氧还增强了黏附分子的表达，并参与诱导内皮细胞和心肌细胞凋亡。三、OSAHS行为损害的额叶相关电生理1.脑电图脑电图中慢波活动表现为额叶占主导地位。与未经治疗的基线睡眠相比，CPAP治疗9个月后，OSAHS患者中非眼球快速运动（NREM）睡眠中的脑电中慢波活动增强，被认为与睡眠维持、记忆巩固和学习过程密切相关，其中θ活动被认为是记忆巩固的标志，在记忆困难和轻度认知障碍患者中额叶外侧区的θ减慢，同时在OSAHS患者中也发现了相同的结果。重度OSAHS人群在额叶δ频谱功率显著增加，这部分解释了OSAHS神经行为障碍的广泛变异性。对睡眠脑电图微结构的分析表明，夜间睡眠期间右半球额叶中央区较高的纺锤体活动（13～16

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•黑龙江省自然科学基金（H2018057）肌细胞增强因子2（MEF2）是一种首先在肌肉细胞中被发现的特定的转录因子，在广泛的组织中具有多种功能，并且与许多疾病有关。近期研究显示，MEF2被认为是影响神经元发育和神经系统疾病产生的重要因素之一，MEF2及其靶基因与几种神经类疾病的产生有关，包括AD、PD、亨廷顿病（HD）、脆性X综合征（FXS）等。MEF2对于神经系统的正常发育和功能至关重要。一、MEF2的结构脊椎动物中MEF2分为4个亚型，即MEF2A、B、C和D，分别由高度保守的N端MADS-box结构域、保守的MEF2结构域和具有转录活性的C端结构域3个功能结构域组成。MADS-box由57个氨基酸组成，是MEF2靶基因与富含A/T的DNA序列结合的场所。与MADS-box相邻的是由29个氨基酸组成的MEF2结构域，它具有提高DNA结合的亲和力以及促进其他蛋白质二聚化的功能。脊椎动物的MEF2与MADS-box两者约有95%的相似性，并且约有50%的氨基酸是相同的，但其本身缺乏转录活性。MADS-box通常与富含A/T的DNA序列结合，而MEF2能够优先结合序列5'-CC（A/T）（T/A）AAATAG-3'。MEF2的C端作为转录激活结构域，包括核定位序列和多个磷酸化基序，受复合交替剪接模式的影响，并且在各种MEF2亚型（A～D）之间具有相对较低的氨基酸同源性。由于MEF2的组织结构特性，使其可以接收和响应来自各种细胞内信号通路的输入，同时，MEF2的活性也受到来自细胞外不同信号通路的影响。二、MEF2的活性调节MEF2在正常生理过程中和病理条件下受到多种信号途径的调控，其中包括Ca2+信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等。MEF2转录因子家族成员与钙依赖性信号通路密切相关，Ca2+信号通路是MEF2活性的主要调节机制。一些辅助性因子和激酶通过Ca2+信号通路调控的MEF2活性。Dai等发现内皮素信号通过钙调素-CaMKII-组蛋白去乙酰化酶信号级联增强MEF2C活性，以激活神经中多种基因的表达。此外钙调神经磷酸酶介导的MEF2激活是MHCI通路控制幼年大鼠皮层神经元的突触密度的重要环节。研究发现，通过对C1C2细胞进行转染和培养，证实了钙调磷酸酶在C2C12成肌细胞分化过程中对MEF2活性刺激中的作用。

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•山西省医学重点科研项目（2021XM14）•山西省重点研发计划项目（201903D321226）全球疾病负担研究（GBD）数据显示，卒中是我国成人致死、致残的首位病因，其中，急性缺血性脑卒中（AIS）的发病率目前仍处于逐年上升的阶段。因此，积极预防AIS的发生，改善AIS的发展及预后，具有广泛的前景。相关研究提出，除了常见的高危因素外，生物钟基因及昼夜节律与AIS的发生、发展和防治也紧密相关。AIS的发病时间具有昼夜节律的特点，高危时段为上午6：00—12：00，与其他时段比较，发病率增加了79%。因此，生物钟可能参与AIS的病理生理过程，是卒中潜在的干预靶点。现从直接影响与间接影响两方面深入探讨生物钟与AIS的关系。一、生物钟基因与昼夜节律哺乳动物的细胞自主分子钟是由2条紧密相连的转录/翻译反馈回路（TTFLs）产生的，它们共同作用产生稳固的24h基因表达节律。其中，核心TTFL由4个完整的生物钟蛋白（CLOCK、BMAL1、PER和CRY）以及调节磷酸化的激酶（CKIα、CKIδ和CKIε）、磷酸酶（PP1、PP5）驱动，从而定位和稳定这些生物钟蛋白。具体表现为生物钟核心基因Bmal1、Clock表达产生的蛋白构成Clock/Bmal1异二聚体，激活下游Per、Cry基因以及其他钟控基因的转录。PER和CRY蛋白在细胞质中形成抑制性复合物，并转运到细胞核作用于Clock/Bmal1异质二聚体，抑制其进一步的转录激活。当PER和CRY蛋白通过泛素化降解时，其复合物对Clock/Bmal1异质二聚体的抑制被解除，循环再次以约24h的周期开始。其中，酪蛋白激酶CKIδ和CKIε通过控制PER-CRY复合物的降解以及影响其进入细胞核的速率，在生物钟的内在周期中发挥重要作用。酪蛋白激酶CKIδ和CKIε的活性分别受到PP1和PP5磷酸酶的抑制或调控。另一条TTFL则是通过RORa、b、c的转录激活和REV-ERBα、β的抑制产生的。TTFL驱动Bmal1转录的节律性变化，导致Cry1mRNA表达延迟，使其与受Clock/Bmal1异二聚体调节的基因相抵消。虽然BMAL1峰值的节律性变化并不需要驱动核心TTFL，但ROR/REVTTFL诱导的Cry1表达延迟对适当的昼夜节律至关重要。两条协同、紧密相连的反馈环路确保了机体抵抗外部环境干扰的稳固性，有助于保持精准的昼夜节律，也有助于在昼夜节律的转录输出过程中产生相位延迟，从而为局部生理机能提供最佳的基因表达时间。近年来，人们对生物钟如何驱动24h计时来协调生理节律的认识不断加深，但仍然缺乏对昼夜节律分子基础以及组织依耐性生物钟调控的进一步探讨。因此，需要更多的研究来解释24h昼夜节律是如何产生的，以及个体间差异是如何通过遗传突变和基因多态性影响这一节律的。此类研究也将有助于确定分子靶点和昼夜节律的药理调节机制。二、昼夜节律对AIS的直接影响昼夜节律可以通过调节激素水平、血管炎症、血管自身调节能力、内皮功能、血栓形成水平和内源性溶栓水平等直接导致AIS的发生。1.昼夜节律与激素水平人体的皮质醇分泌具有明显的昼夜节律，研究证实，皮质类固醇激素通过糖皮质激素提高血管对儿茶酚胺的敏感性，以及抑制前列腺素的合成，从而增强血管收缩，脑血管收缩增强与其他因素共同作用可促进AIS的发生。因此，皮质醇与AIS的发生可能具有相关性。同时，皮质醇的分泌以清晨6：00—8：00左右最高，凌晨2：00—4：00左右最低，这与AIS发病高峰期相吻合，再次为两者之间的相关性提供了依据。而皮质醇这种周期性的分泌是由生物钟控制的。2.昼夜节律与血管炎症IL是一类促进或抑制炎症过程的调节蛋白，在炎症反应中起着重要作用。相关研究发现，钟基因Bmal1可通过驱动Nr1d1（编码Rev-Erbα）基因的表达，从而抑制TNF-α及IL-6释放。TNF-α可直接作用于血管内皮细胞，造成内皮损伤。更为重要的是，IL-6是AIS发生发展的独立危险因素，可促进细胞间黏附分子-1表达，而后者可参与调节白细胞迁移和黏附，是血栓形成和炎症反应等重要生理病理过程的分子基础。另一方面，IL-6还可以上调血浆纤维蛋白原和激活血小板生成素的合成，促进局部血液凝固，减少组织灌注。Chen和Yang的研究表明，血清IL-6基因多态性与缺血性卒中的个体易感性存在相关性。动脉粥样硬化是AIS和急性冠状动脉综合征（ACS）等血管事件发病的共同病理基础。即使颅内动脉和其他相似尺寸动脉的解剖、代谢等特点有所不同，但作为全身动脉粥样硬化的一部分，颅内动脉粥样硬化也存在类似于冠状动脉和颅外颈动脉不稳定斑块的病理表现。基质金属蛋白酶（MMPs）参与颅内外动脉粥样硬化斑块的形成和血管壁的重塑，MMPs浓度升高可能导致斑块破裂，引起AIS和ACS等。同时，MMPs活性的增强导致促炎因子IL-1β的激活。一项针对ACS患者的研究发现，ACS患者中MMPs的表达水平较高，同时该类患者MMPmRNAs水平与生物钟基因mRNA水平呈负相关，这提示生物钟基因可通过调节MMPs的表达水平影响动脉粥样硬化斑块的稳定性。目前有关生物钟基因基于MMPs与AIS相关性研究的报道较少，随着研究的不断深入，为两者之间的相关性探索提供了可能。3.昼夜节律与内皮功能/血管自身调节节律内皮功能的昼夜节律性在早期科学文献中都有一致的报道。研究发现在血管内皮细胞中存在时钟基因CLIF，也被称为BMAL2。外周组织中的CLOCK和BMAL2都可能直接调节纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）基因的昼夜表达，从而促进晨起时血栓栓塞事件的发生。Viswambharan等也报道了昼夜节律钟基因Per2在内皮介导的血管反应调控中的作用，小鼠中per2基因的缺失会损害内皮功能，减少一氧化氮和血管舒张性前列腺素的生成，以及增加环氧化酶-1（COX-1）衍生血管收缩剂的释放。清晨脑血管对CO2反应性降低和脑血管的自我调节功能受损可能是该时段脑卒中风险增加的潜在原因。研究发现，与傍晚获得的测量结果相比，大脑的自我调节能力在清晨减弱。血流介导的内皮依赖性血管舒张功能的降低可能是大脑中动脉血流速度（MCAv）对CO2反应性降低的部分原因。这种大脑自我调节功能的损害体现在站立后MCAv和皮质氧合血红蛋白浓度降低。该现象与卒中高危人群紧密相关，如老年人或睡眠呼吸障碍患者。4.昼夜节律与血栓形成水平/内源性溶栓水平血栓形成包括血管内皮损伤、血流状态改变、血液高凝状态三大要素。其中，血小板功能及凝血因子浓度的改变均可影响血液凝固性，进一步影响血栓形成。血小板生物学显示出显著的昼夜变化。巨核细胞的形成，以及巨核细胞表面时钟蛋白mPer2和mBmal1的表达呈现出昼夜节律性。既往研究指出，内源性昼夜节律系统对人类血小板活化具有显著的影响。3种血小板活化标志物（血小板表面GPⅡb-Ⅲa、血小板表面P-选择素和血小板表面GPⅠb）在上午8：00—9：00的内源性昼夜节律阶段达到峰值，这与主要不良脑血管事件的高危时间（上午6：00—12：00）一致。全身凝血筛查检测凝血酶原时间（PT）在早晨出现最低值，上午8：00到下午4：00PT和活化部分凝血酶原时间（APTT）的差异程度为10%，而APTT最长在上午8：00，最短在下午2：00。动物实验发现，FⅦ水平在小鼠模型中显示出明显的24

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究基金项目（YG2019QNB07）具有多巴胺D2受体拮抗剂特性的抗精神病药物是目前精神病性障碍的一线治疗药物，长期使用抗精神病药物后，在动物模型试验中可观察到D2受体含量增高，多巴胺受体亲和力增加；在患者中可观察到超敏性精神病（SP）和运动障碍，这些现象推测与多巴胺超敏性精神病（DSP）有关。DSP是指长期高剂量服用抗精神病药物后出现反弹性精神病、药物耐受性增加和迟发性运动障碍（TD）。第1代抗精神病药物（FGAs）诱发的SP有4个临床特征，分别为停药、减量、换用抗精神病药物后迅速复发，对之前观察到的治疗效果有耐受性，同时出现TD以及生活压力导致的精神症状加重。第2代抗精神病药物（SGAs）降低了包括TD在内的药物引起的运动障碍的发生率，但对SP的关注和疑问仍然存在。目前，临床医生对DSP的发生机制尚不清晰，临床中面对DSP患者的诊断和评估不足，且尚未建立有效的治疗方法。现有研究表明，SP患病率在精神分裂症中较高（30%），在难治性精神分裂症中更高（70%）。识别DSP，掌握其发生机制并进行有效治疗可以缩短患者疾病病程，改善患者整体预后。因此，本文对DSP的发生机制和治疗进行综述。一、DSP的发生机制大量研究表明，抗精神病药物对精神分裂症患者阳性症状的疗效是通过阻断大脑中边缘系统的D2受体实现的。抗精神病药物对D2长期和过度阻断会导致D2受体密度的增加和（或）功能的增强，这一现象本质上是DSP病因学的基础。在临床中也可以观察到高效价的抗精神病药物较容易发生DSP。大量基础研究表明，典型和非典型抗精神病药物阻断D2受体会增加D2受体密度，导致行为超敏表现和TD样运动。啮齿动物模型中，给予氟哌啶醇（一种高效价的典型抗精神病药物）可导致D2受体密度显著增加。Silvestri等采用PET对已经服用抗精神病药物1个月以上的精神分裂症患者进行研究，发现纹状体D2受体密度显著增加。D2受体上调机制未完全阐明，研究显示D2受体激动剂如多巴胺可以诱导从神经元表面内化，一部分D2受体在神经元内分解，另一部分由神经元细胞膜重回收，而抗精神病药物破坏D2受体的内化，导致受体上调。临床中也观察到提高D2受体密度并不能都带来益处。对服药后的精神分裂症患者进行PET检查，显示抗精神病药物对纹状体合适的D2受体占有率为65%～78%。占有范围也称为治疗窗，是指能显著改善精神症状和减少EPS的最佳平衡范围。在多巴胺超敏状态下，抗精神病药物长期过度的阻断导致D2受体含量的增高，治疗窗与D2受体密度呈正相关。这种状态下，抗精神病药物与D2受体结合时，与标准状态下相比，治疗窗下限上移及范围变窄。因此，需要更高剂量的抗精神病药物才能达到受体的占有水平，这样虽然能够改善多巴胺超敏状态下的精神症状，但是治疗窗窄意味着容易发生EPS。当抗精神病药物与D2受体解离时，由于先前的治疗，D2受体密度已增加，逐渐减少药物或患者自行停用，或多巴胺与可用的D2受体结合，会刺激DSP急性发作。患有SP的患者通常会被给予较高剂量的抗精神病药物以阻断潜在的上调D2受体。这将促进D2受体密度/功能的进一步增加和治疗性耐受（以前有效剂量的治疗效果下降，需要增加剂量以维持类似的有益效果）。血药浓度很可能超过治疗窗的上限，如果没有给予足够剂量的抗精神病药物，或者患者自行停药，或者转换成其他药物，则血药浓度低于下限。值得注意的是，有些抗精神病药物可能不会提高D2受体的密度，但其可以提高多巴胺D2高亲和力受体的数量。在长期接受抗精神病药物治疗的动物中，多巴胺D2高亲和力受体的数量会升高，这种升高可在大脑病变、基因敲除突变、出生后隔离以及其他方法（包括各种类型的药物治疗）使动物在行为方面对多巴胺受体刺激过度敏感的动物中观察到。所有的抗精神病药物，包括新的SGAs，都可以增加动物脑纹状体中多巴胺D2高亲和力受体的数量。D2受体的数量本身可能升高，也可能不升高，但多巴胺D2高亲和力受体的水平升高。这可能涉及控制D2高亲和力和D2低亲和力之间平衡的鸟嘌呤核苷酸系统的改变。在超敏状态下，细胞内的三磷酸鸟苷水平可能会发生改变。这些观察表明，当抗精神病治疗开始时，药物是作用于D2和D2高亲和力受体水平正常的系统。大部分的D2受体被抗精神病药物占据，平衡被转移到减少多巴胺介导的信号。因此，通过长期的抗精神病药物治疗，纹状体D2和D2高亲和力受体的数量增加，平衡被转向增强的多巴胺介导的信号传递，会促使对多巴胺刺激的超敏感行为反应。这种多巴胺超敏性又会导致抗精神病治疗的耐受性、新的精神病症状和运动障碍。二、SP的治疗SP的治疗有2种治疗方案，一种是预防和减少D2受体密度的增加，另一种是更注重症状和复发。目前，主要有药物治疗和物理治疗。1.药物治疗（1）抗癫痫药物。使用FGAs可能会降低精神分裂症患者癫痫发作阈值，抗精神病药物使用后对患者进行脑电图检查发现脑区存在沉默的癫痫病灶。在FGAs时代，治疗难治性精神分裂症伴SP多联合应用抗癫痫药物（n=35），辅助的抗癫痫药物包括丙戊酸钠、卡马西平或苯妥英，结果提示51%（18/35）的患者疗效显著。在SGAs时代，抗癫痫药物（丙戊酸、拉莫三嗪和加巴喷丁）在精神分裂症治疗中仍然会经常使用，其可以增强抗精神病药物的治疗效果，达到降低药物剂量、避免SP和治疗抵抗的作用。有研究者认为，保持SGAs的低剂量可能是较好的方法，从而防止D2受体数量或功能增强。但双盲对照研究较难开展，因为患有SP的精神分裂症治疗抵抗的患者已经在服用抗癫痫药物。（2）氯氮平。氯氮平对难治性精神分裂症患者有效，因此被认为是SP的潜在相关治疗方法。一项临床试验纳入11例有治疗抵抗和SP的精神分裂症患者，6例采用利培酮治疗，5例采用氯氮平，所有先前的抗精神病药物都停用，患者平均接受11个月的治疗。在这项开放标签的研究中，结果表明两种SGAs对SP的治疗都有效。目前，其机制尚未明确。当氯氮平被停用时，D2受体上调可能会产生严重的精神病症状，出现反弹性精神病或一过性SP，有时恢复使用氯氮平，疗效仍无改善。Nakata等报告了一项自然研究，给予15例有治疗抵抗和SP的精神分裂症患者使用氯氮平，经过平均2.5年的治疗，结果显示13例患者没有再出现SP发作，1例持续的TD患者继续出现SP发作，1例患者在停用氯氮平600

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•国家重点研发计划项目（2017YFC0910000）污名是一个较为宽泛的概念，根据体验对象的不同，污名可以分为公众污名和自我污名。公众污名指社会大众对精神疾病患者持有污名的态度。自我污名则指精神疾病患者将公众对其的污名态度内化，从而产生对自己的污名态度，因此自我污名也常常被称作内化污名。不论是公众污名还是自我污名，都会对精神疾病患者造成严重的负面影响，阻碍患者的康复，给患者带来抑郁、焦虑等负面情绪，导致低自尊、自我效能感、希望感，严重影响患者的生活质量和生活满意度，不利于患者回归社会。鉴于污名对精神疾病患者的疾病康复、心理健康、社会生活等多方面带来严重的困扰，探索有效的公众污名和自我污名干预方法对精神卫生事业具有重要意义。目前，国外已对精神疾病患者污名的干预方法进行了相对较多的研究，开发了各式各样的有效的干预方案，但是，国内在污名的干预研究领域的发展还在初级探索阶段。因此，现总结国内外现有的精神疾病公众污名和自我污名的主要干预方法，旨在为精神卫生专业人员选择、使用和创新设计针对精神疾病患者污名的干预方法提供参考。一、公众污名的干预研究对于精神疾病的公众污名，最常被研究的干预方法包括：教育、接触干预和连续观念，这3类干预主要针对社会大众群体，分别从不同的角度着手，减少人们对精神疾病患者的污名。1.教育在精神疾病的公众污名干预研究中，被研究最多的干预方法是教育。通过教育向社会大众传递关于精神疾病的真实信息，包括精神疾病相关的临床医学知识、污名对精神疾病患者的危害、如何与精神疾病患者相处等。教育的主要目的是挑战社会大众已有的对精神疾病患者的错误刻板印象，并灌输新的、正确的对精神疾病的认知。教育的方式非常多样，包括广告、新闻、书籍、视频、网页、广播、虚拟现实等。在干预效果方面，大量研究表明，教育可以显著地增加社会大众对精神疾病的认识，减少污名化的态度，包括刻板印象、歧视、社交回避等。但是，Schomerus等发现，社会大众对精神疾病的认识水平在不断提升，人们对专业治疗（如药物治疗、心理治疗等）也越来越能接受，但是对精神疾病患者的污名和歧视却仍然存在，对精神分裂症患者的歧视甚至更严重。另外也有研究者指出，通过生物学模型或基因来解释精神疾病的起因会让社会大众对精神疾病患者产生更多的污名。虽然教育是目前国内外研究最多的一类公众污名干预方法，但如何恰当地对精神疾病进行科普教育以减少公众污名还需要进行更多的探索。2.接触干预接触干预通过让参与者与精神疾病患者有直接或间接的接触、互动来增加人们对患者的直观认识，改变原来的刻板印象，促进对精神疾病患者的怜悯，该干预被认为是最为有效的公众污名干预方法。直接接触指精神疾病患者与社会大众进行面对面的交流互动，让大家对精神疾病有更真实的认识；间接接触指通过视频、想象等方式实现模拟的交流互动。与教育相比，接触干预除了提供与精神疾病相关的信息，还能与患者有直接或间接的互动，缩减人们与精神疾病患者的距离，让人们对精神疾病患者有更真切实际的认识。已有研究发现，在改善人们对精神疾病患者的态度和社交距离方面，面对面的直接接触干预和通过视频等方式的间接接触干预都有显著的效果。对于成人，接触干预改善公众污名的效果优于教育，而对于青少年，教育的干预效果更好。接触干预也常与教育联合使用，在社会大众与精神疾病患者直接或间接接触的同时为其提供一些关于精神疾病的科学知识，但也有研究者发现，和单独使用接触干预相比，两者联合使用并没有带来额外的效用。有学者指出，接触的质量、时长以及形式有可能会对干预效果产生影响，因此，未来研究需要完善对接触干预方法的设计，进一步探究接触干预改善公众污名的作用机制。3.连续观念干预连续观念认为精神健康和精神疾病是一个连续概念，从一个极端，即严重的精神疾病症状，到另一个极端，即不存在症状，中间部分为存在不同严重程度的症状，这一观念也得到了理论和实证研究的支持。根据连续观念，每个人都有可能在一生中的某个时刻出现某种严重程度的精神疾病症状，所以精神疾病患者和健康人一样，只不过患者出现了更严重的精神疾病症状，他们表现出的异常行为和普通的行为也处于同一个连续轴上，只不过他们的行为更加紊乱、不寻常。研究发现，对精神疾病的连续观念水平越高，个体对精神疾病患者的公众污名越少，越不会认为他们是危险的、不可预测的，并且会减少对他们的恐惧和社交回避，表现出更多的亲社会行为，例如共情、关心、帮助患者。连续观念是可以通过干预改变的，常见的方法包括提供支持连续观念的科学研究或杂志文章，介绍连续观念的视频等。但目前连续观念的相关干预研究较少，并且不同研究得到的结论不一致。Cole和Warman研究结果发现，干预后，和控制组相比，连续观念组和生物遗传观念组的被试者对有暴力侵入性思维的强迫症患者的期望社交距离显著下降，两组无显著差异；此外，两组对患者危险性的感知水平显著下降，其中连续观念组下降得更多。Fernandez等研究结果发现，干预结束后，和控制组相比，连续观念组的被试者对精神分裂症患者的预后悲观水平和负面的刻板印象水平显著下降，而分类观念组的被试者对精神分裂症患者的预后悲观水平显著上升。但也有研究发现，经过连续观念相关的信息材料干预对与抑郁症患者的社交距离和负面刻板印象没有显著的干预作用，还有个别研究发现连续观念信息会显著增加成人对精神分裂症患者的恐惧和被威胁感。与前两种干预方法不同，连续观念干预不关注干预的形式，而重在强调干预的理念，试图通过各种传递连续观念的途径来改变导致污名的根本原因——差异。近年来，精神病学专家们越来越提倡采用连续观念看待精神疾病的症状，并认为连续观念有望帮助减少公众污名。目前关于连续观念干预改善精神疾病公众污名作用的研究结果是不一致的，我国相关领域的研究较少，因此未来对连续观念干预改善公众污名的效果还可以进行更深入的研究，探索在中国文化下连续观念改善精神疾病公众污名的效果以及可能影响干预效果的因素，并设计更有效的干预方案。二、自我污名的干预研究与公众污名的干预研究相比，自我污名的干预研究相对较少。目前对自我污名的干预方法主要有心理教育、认知行为疗法、正念疗法。其中心理教育和认知行为疗法是研究较多的干预方法，旨在矫正患者看待自己和疾病的态度、信念，并教授应对污名的行为技巧，而正念疗法是近几年才应用的干预方法，试图通过觉察、接纳的理念帮助患者摆脱对自我的负性评判和羞耻感。1.心理教育心理教育的干预主要通过直接教授精神疾病患者及其家属一些科学知识来帮助患者改善对自身疾病和自我的认识，教授的知识可以包括与精神疾病相关的科学知识、正确认识污名和污名导致的消极影响以及应对污名的方法等，了解这些科学知识可以进一步促进自我污名水平的下降。心理教育是精神疾病自我污名干预中较早使用也是较常见的一种方法，可以显著地改善精神疾病患者的自我污名水平。国内外研究者们在不同疾病患者群体中均发现了心理教育干预对改善自我污名的有效性。陈玲玲等研究结果显示，经过心理教育干预后，患者的病耻感体验显著下降，生活质量显著提升。Çuhadar和Çam在双相情感障碍患者群体中也发现了相同的结果，和控制组相比，干预组经过1次/周，共7次90

2022年9月20日第22卷第9期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

2022年8月20日第22卷第8期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

2022年8月20日第22卷第8期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

2022年8月20日第22卷第8期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

2021年3月20日第21卷第3期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

2022年7月20日第22卷第7期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•国家自然科学基金青年项目（82102673）经颅磁刺激（TMS）是一种基于电磁感应的无创脑刺激技术，该技术利用脉冲磁场作用于大脑皮层，使其产生感应电流，进而影响大脑代谢和神经电活动，是抑郁症的治疗方法之一。然而，TMS治疗并非对所有患者均有效。抑郁症具有高异质性，而传统TMS治疗方案使用统一的参数，精确性较低。个体化治疗能够充分考虑患者的解剖结构、脑网络、脑细胞群电生理活动等方面的个体差异，显著提高TMS的疗效与反应率。现通过对相关文献进行整理，对个体化治疗方法进行总结归纳，包括利用神经影像学和神经电生理学建立靶点以及调整刺激参数。一、传统TMS疗法的局限性临床中常用的定位方法包括“5

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•国家自然科学基金（82130041）•上海市科技重大专项（2018SHZDZX05）冲动行为是成瘾、精神分裂症、注意缺陷多动障碍及双相情感障碍等多种精神疾病的核心特征，更好地理解冲动行为背后的神经生物学机制对精神疾病的治疗及预防至关重要。认知控制障碍导致的反应抑制减弱是冲动行为产生的重要原因。认知控制的一个核心组成部分可能是其内在的可变性，即根据行为目标调节思想和行为的能力，这种可变性可能源于主动控制模式和被动控制模式之间的时间动态差异。据此，Braver及其团队提出了认知控制双控制理论，包括主动性控制和反应性控制，研究发现精神障碍可能与其缺陷存在相关性。一、双控制理论在主动性控制中，任务和目标相关信息会被牢记，以便在认知冲突或错误发生前及时预测和阻止，以此来提高目标导向行为的效率，从而提高任务效能。在主动性控制下，目标在实施之前被触发，并持续保持，从而优化准备，同时最小化内部或外部的干扰。因此，主动控制的优势在于可以不断调整计划和行为，以促进成功完成目标。然而，主动控制策略的缺点是持续的目标维护需消耗大量资源。考虑到关注目标维护的明显且强大的容量需求，主动控制将减少维护工作记忆中其他信息的可用容量。相比之下，在反应性控制下，目标仅在需要（或检索）时激活，具有效率高的优点，在意图形成和完成之间的时间间隔内释放资源，以便更有效地执行其他任务和目标。然而，这种策略的缺点是，它需要反复重新激活目标，因此，对触发事件本身有更大的依赖性，如果这些事件不够突出或有辨别力，将不会被重新激活。主动性控制为“早期选择”的一种形式，在事件发生之前，持续维护目标相关信息，以目标驱动的方式，优化注意力、感知和行动。相反，反应性控制为“延迟纠正”机制，仅在需要时及时调动，例如在检测到高干扰事件后。因此，主动性控制是指对目标相关信息的预期维护，依赖于干扰发生前的预测和预防。而反应性控制则是一种纠正机制，在冲突发生时被激活，依赖于干扰发生后的检测和解决。由于主动性和反应性认知控制各有利弊，因此在认知任务中，两种模式可相互独立，也可相互补充。其核心是提供了一个统一的框架，来理解认知控制功能的个体内和个体间差异，以及不同人群（如儿童和老年人）及患有特定神经精神疾病的群体中可能存在的认知控制变化。二、相关神经环路既往研究发现主动性控制与前额叶皮层-纹状体环路相关；前额叶皮层调节执行功能，纹状体参与运动的准备、启动和执行，对停止信号后的成功激活可能反映出其对停止信号发生的预期、初级运动皮层的抑制及反应累积。主动性控制被认为是一种长期机制，通过持续的外侧前额叶皮层-纹状体活动实现自上而下的偏向。因此，维持目标导向信息所需的时间长度、目标导向任务的重要性以及工作记忆容量等因素可能会影响主动控制的效率。目前，工作记忆被认为是主动性控制的先决条件，因此工作记忆容量较低的人可能倾向于采用被动控制策略；纹状体对运动刺激的反应随着停止运动反应可能性的增加而增加，因此，纹状体在抑制性运动控制中起着重要作用。当纹状体活性较低时，受试者无法抑制运动反应。反应性控制被认为是一种具有自下而上倾向的短期机制，这种倾向可能与前额叶皮层-扣带回皮层环路相关，根据前扣带回皮质（ACC）在短时间内检测到的冲突，瞬时激活前额叶皮层，并且与主动性控制相比，被认为在认知资源方面成本较低。大量研究表明，前额叶皮层和ACC在人类认知控制中起着关键作用，特别是ACC在认知任务执行过程中检测反应冲突的作用，以及随后将这种冲突转化为认知控制，这两个大脑区域之间的关系已在神经成像和神经网络模型中得到广泛研究。此外与认知功能调节有关的小脑、与记忆有关的海马和内侧颞叶、与注意有关的顶叶等脑区可能在认知控制双控制理论中发挥作用。三、影像学研究研究表明，年轻人的行为表现和大脑活动（即持续的腹外侧前额叶皮层激活）与其以主动控制为主的风格一致，而老年人通常更被动，这可能是因为主动控制在认知上要求更高有关。与年轻人相比，在老年人中，外侧前额叶皮质和枕下回的激活和连接性增强，可能会补偿衰老期间主动性控制效应的降低，而在反应性控制中，两组人群没有明显差异。既往研究发现冲动性与认知控制相关，在Stroop任务的功能MR研究中，较高的冲动性与顶下小叶活性增强介导的主动性控制增强和右侧背外侧前额叶皮质和前扣带回区活性降低介导的反应性控制减弱相关。在go/no

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•黑龙江省科学基金资助项目（LC2018036）阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要类型，影响了1/3的85岁年龄段的人。其疾病的过程可大致分为3个临床阶段，即长时间的无症状阶段；轻度认知功能障碍阶段（MCI），其特征是出现不符合痴呆标准的第一症状；最终导致伴有多个认知领域功能缺陷并影响日常生活的痴呆。AD已成为继心脑血管病之后危害老年人生命的主要疾病之一，造成严重的医学问题，带来沉重的社会负担。目前，AD的发病机制尚不明确。因此，深入研究AD的发病机制及干预策略迫在眉睫。AD的认知功能损伤是由于神经元和突触损伤及活动减弱、脑回路的普遍沉默，但是大量研究结果对该理论提出了质疑。临床前AD包括在有遗传风险发展为AD的无症状个体中，MCI和AD早期阶段，大脑局部神经元会过度活跃，而不是活动不足。通过对单个神经元到神经元群体再到大规模网络的功能分析发现海马神经元的过度活跃，并揭示了这种过度活跃是由于突触抑制性降低。研究者们认为，海马神经功能亢进为AD患者提供了一种功能代偿，而后的研究发现，海马神经元功能亢进是原发性的神经元功能障碍，随后出现斑块沉积以及神经元功能性沉默。海马神经元功能亢进先于β样淀粉蛋白斑块形成，海马过度活跃是AD病理生理级联中最早的功能障碍之一。药物临床研究也证明，抑制海马神经功能亢进可以改善患者的记忆功能。海马功能亢进是早期神经元功能障碍的表现，这一发现不仅使我们对AD的疾病过程有了重要认识，也对研究AD的治疗方法产生重要影响。一、海马概述海马位于颞叶内侧下方，在许多学习和记忆模式中具有关键作用。目前，在描述海马及其邻近皮层的术语方面缺乏共识，但术语“海马或海马结构”通常包括齿状回旋（DG）、海马体-CA1、CA2和CA3区域以及下丘脑。海马具有长时程增强效应的特殊功能，是将短时记忆转换为长时记忆的信息加工过程。这一过程通过三突触回路完成，首先，内嗅皮质（EC）通过与DG的连接提供了海马输入的主要来源；然后，信息流从DG到CA3再到CA1；最后，CA1投射到下丘脑，并将海马输出物返回至EC的深层。其中DG和CA3两个区域功能的互补平衡对记忆的准确性尤为重要。DG区域的主要功能是模式分离，即通过对相似输入模式的不同表征进行编码以减少助记干扰。CA3区域的主要功能是模式完成，指从部分或退化的模式中恢复先前的表征。这两种功能使干扰最小化，同时使储存情节记忆容量最大化。二、海马神经功能亢进海马功能亢进使DG/CA3区神经元的放电速率大大增高，使DG区失去信息输入，而CA3区信号过高，使海马内的计算平衡趋向于模式完成，而不是编码新信息，导致记忆障碍。海马神经元功能亢进主要是由于兴奋-抑制平衡（E/I平衡）受损，突触抑制的相对降低引起。γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元可降低电压门控钠通道亚基Nav1.1水平及动作电位驱动的抑制性突触活性。而且，GABAA受体在啮齿动物和人类中介导了对海马锥体神经元的强直抑制。有研究报道，GABAAα5受体的负变构调节剂增加了海马-海马兴奋性，从而一定程度地提高了小鼠在空间记忆方面的表现。然而，使用负变构调节剂在患有记忆力受损并处在海马过度活跃状态的大鼠中没有显示出这种有益效果，而降低神经兴奋性的GABAAα5受体的正变构调节剂却可改善老年记忆受损大鼠的记忆功能。三、海马神经功能亢进与AD的关系AD的主要神经病理学特征是β样淀粉蛋白（Aβ）的异常沉积以及tau蛋白的过度磷酸化形成神经原纤维缠结，Aβ沉积被认为是AD漫长而复杂的病理级联中的最早事件。对AD发病的分子和细胞机制研究发现，海马神经功能亢进发生在淀粉样斑块形成之前，与tau蛋白之间也存在相互作用。研究表明，在皮质的淀粉样斑块附近存在过度活跃的神经元；在转基因小鼠模型研究中发现，海马神经元过度活跃先于Aβ斑块形成。因此，海马过度活跃是AD病理生理级联中最早的功能障碍之一。临床实验研究证实，通过使用一些抗癫痫药，如左乙拉西坦或者GABAA受体正变构调节剂等药物，均可以抑制海马神经的过度活跃，改善AD患者的认知功能。1.海马神经功能亢进与Aβ的关系：Aβ级联假说认为，可溶性Aβ寡聚体的形成代表AD的开始，突触结构和功能的损害与Aβ斑块的形成有关。研究发现，在小鼠的海马中，Aβ斑块形成之前出现了过度活跃的神经元的选择性增加。可溶性Aβ寡聚体可能是这种损害的基础，在AD的早期阶段，可溶性Aβ寡聚体会破坏大脑中的突触兴奋和抑制平衡，从而引起皮质和海马神经元活动亢进、慢波振荡崩溃以及网络超同步。使用体内微透析技术及场电位记录的研究发现，Aβ水平直接受到突触活性的影响，神经元活性的增加可以以局部区域特定的方式调节Aβ的水平和Aβ斑块的形成。随着神经功能的进一步亢进，Aβ水平升高、Aβ沉积增加；同时，在淀粉样斑块附近区域出现轴突营养不良和突触损失减少。这种循环关系表明，海马神经功能亢进可引发病理性级联反应。2.海马神经功能亢进与tau蛋白的关系：tau蛋白与海马神经功能亢进之间存在相互作用。tau蛋白进入病变过程，海马区神经功能亢进，神经可塑性及突触功能破坏，模型动物出现痴呆症状。研究发现，海马功能亢进在tau蛋白表达增加并过磷酸化的背景下最明显。Tau蛋白存在于树突中，其树突定位受抗体和神经元活性的调节，而且在过度表达Aβ的小鼠中，海马神经元的树突较胞体更为兴奋。这种树突状过度兴奋性与电压门控钾通道亚基Kv4.2的消耗有关。Kv4.2是调节树突状兴奋性和突触可塑性的重要树突状钾通道，其缺乏引起的树突状过度兴奋加剧了神经元功能亢进和小鼠的行为缺陷，而tau蛋白降低可以防止Kv4.2耗竭和树突状过度兴奋。四、小结海马神经功能亢进是AD发病过程中的早期病理改变，其可以加剧tau蛋白的异常磷酸化、促进Aβ的沉积，并进一步加速AD的疾病过程，在AD的发生、发展中起着关键性的作用。海马神经功能亢进的相关发现使得人们对AD疾病过程的理解发生了重大的概念转变，对AD治疗的研究方向有重要的影响。通过应用抗癫痫药等药物临床研究证明，预防或逆转这一病理过程可以改善患者的记忆障碍。然而，以海马神经功能亢进作为一种可行的疾病干预目标，需要更多的机制研究和进一步的实验验证。因此，研究AD发病过程中海马神经功能亢进对研究AD的发病机制及开发新的治疗方法有重要意义。作者姓名、单位来源：神经疾病与精神卫生

Hzγ频率的tACS治疗能够促进内源性注意力，但对外源性注意力未见明显改善。γ频率的tACS刺激应用于额叶可以帮助诊断轻度认知障碍和痴呆，或者作为预测疗效的工具。评估tACS（每天2次，每次30

2022年6月20日第22卷第6期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

2021年10月20日第21卷第10期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅精神障碍的患病率在全世界范围内逐年增加，而精神障碍的疾病负担居于慢性疾病首位。目前，抗精神病药物仍是一线的治疗手段，但是在使用抗精神病药物治疗时，也出现了一系列的不良反应。骨质疏松症是抗精神病区物治疗的常见不良反应，其是一种以低骨密度为特征，导致骨脆性增加、畸形和骨折的全身性进行性骨骼疾病。骨质疏松症和精神分裂症有重叠遗传基础，进食障碍、缺乏日光暴露和阴性症状被认为会增加精神分裂症患者发生骨质疏松的风险。长期接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者也会引起骨质疏松或骨质减少。但是骨质疏松症的生物学机制目前尚不明确。本文将总结精神分裂症患者的骨代谢疾病与定期使用抗精神病药物相关的现有证据及机制研究。一、抗精神病药物引致高催乳素血症抗精神病药物引起骨质疏松的机制复杂，最有可能的机制是高催乳素血症。催乳素是垂体前叶催乳素细胞分泌的一种23kDa多肽激素。催乳素稳态是正性刺激和负性刺激之间复杂平衡的结果，当男性血清催乳素水平＞20

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•上海市公共卫生体系建设三年行动计划（2020—2022年）优秀人才培养计划（GWV-10.2-YQ44）•上海市精神心理疾病临床医学研究中心科研计划项目（19MC1911100）精神分裂症是一种常见的重性精神障碍，终生患病率略低于1%。精神分裂症的症状包括：阳性症状（幻觉、妄想、行为言语错乱等）、阴性症状（社交退缩、情感淡漠、快感缺乏等）以及广泛的认知功能障碍。目前精神分裂症发病机制未完全阐明，以多巴胺假说和谷氨酸假说为主。中脑边缘系统多巴胺神经元不依赖于外界刺激的异常激活以及神经递质的释放增多会诱发精神分裂症的阳性症状。但多巴胺假说并不能很好地解释阴性症状和认知损伤，部分精神分裂症患者阴性症状会更早出现，增加早期诊断难度。近年来，通过对N甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂的研究发现，NMDAR失能可能是精神分裂症阴性症状和认知功能障碍产生的原因之一。色氨酸的代谢产物犬尿酸是一种内源性NMDAR拮抗剂。研究发现，脑脊液和外周血中的犬尿酸含量均可能与精神分裂症相关。多种酶都参与了色氨酸的犬尿氨酸代谢通路分解产生犬尿酸的过程，其中吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2，3-加氧酶（TDO）是分解色氨酸的重要限速酶，其活性会受到促炎细胞因子的影响，特别是IDO。而大量研究表明伴随着高水平的促炎细胞因子的炎症可能是精神分裂症的发病机制之一，因此伴随着炎症的色氨酸犬尿氨酸代谢通路失调与精神分裂症有着密不可分的联系。一、色氨酸犬尿氨酸代谢通路色氨酸在限速酶TDO和IDO的催化下先形成N-酰基-犬尿氨酸，再通过甲酰胺酶形成犬尿氨酸。犬尿氨酸的分解代谢有2个主要分支。第1条分支是绝大多数色氨酸进行的代谢方式，犬尿氨酸可以在犬尿氨酸单加氧酶（KMO）的作用下先形成3-羟基犬尿氨酸（3-HK），3-HK又在犬尿氨酸酶（KYNU）的催化作用下形成3-羟邻氨苯甲酸（3-HAA），3-HAA在氧化酶的作用下形成喹啉酸（QUIN），随后QUIN会转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），完成此分支的代谢分解。第2条分支则是犬尿氨酸在犬尿酸氨基转移酶（KAT）的催化下不可逆地代谢分解为犬尿酸。在代谢过程中，色氨酸、犬尿氨酸和3-HK可以穿过血脑屏障，而犬尿酸和QUIN不能。犬尿氨酸的代谢产物大多具有神经活性，包括具有神经毒性的3-HK和QUIN，以及具有神经保护作用的犬尿酸。在正常情况下，分别产生QUIN和犬尿酸的犬尿氨酸代谢是一个动态平衡的过程。在KMO介导3-HK和QUIN表达的过程中，机体会出现线粒体的损伤和活性氧（ROS）的产生，可能导致神经元细胞凋亡，从而引发神经退行性疾病、抑郁症等；同时，QUIN可以通过与NMDAR结合来提高细胞内的钙浓度，消耗三磷酸腺苷（ATP）并形成自由基，引起兴奋性中毒和神经损伤。实验表明，KMO敲除型小鼠的犬尿酸表达显著增多，而犬尿酸作为目前发现的NMDAR唯一内源性拮抗剂，与NMDAR的结合可以对抗QUIN的神经毒性。在QUIN水平较高的情况下，如将色氨酸-犬尿氨酸的代谢引向产生更多的犬尿酸就会有很好的神经保护作用。同时，代谢产物犬尿酸也对a7烟碱乙酰胆碱受体（a7nAChR）有拮抗作用。二、犬尿氨酸代谢通路在精神分裂症的炎症病因机制中的作用1.犬尿氨酸代谢与精神分裂症：色氨酸-犬尿氨酸代谢失衡时，犬尿酸过表达导致的NMDAR和a7nAChR失能是精神分裂症阴性症状和认知缺陷的触发因素。大量临床研究表明，犬尿氨酸通路的代谢物犬尿酸在脑脊液与外周血中的含量与精神分裂症有着密切联系。相对于健康对照组，精神分裂症患者外周血中的色氨酸代谢为犬尿氨酸的比率增加，但针对犬尿氨酸向犬尿酸分解的过程，部分研究表明，精神分裂症患者外周血中的犬尿酸水平较低，而同时也存在精神分裂症患者外周血犬尿酸水平较高和没有明显变化的不同研究结果。由于犬尿酸无法通过正常的血脑屏障，脑脊液中的犬尿酸水平可能是更为准确地表征精神疾病的生物学标志。针对脑脊液中的犬尿酸水平，多数研究结论较为一致，精神分裂症患者脑脊液中的犬尿氨酸和犬尿酸水平都显著高于健康对照。而脑内大约60%的犬尿氨酸是穿过血脑屏障从外周转运的，但因为大部分研究并未从同一受试者同时获取脑脊液和外周血，所以只能对精神分裂症患者差异性的外周血犬尿酸水平和一致性升高的脑内犬尿酸水平形成相关假设。外周血中较低的犬尿酸水平可能反映了色氨酸和犬尿氨酸更多地从外周系统进入大脑中，进行分解代谢，从而导致脑内犬尿酸的产生增加；另一方面，外周血中犬尿酸水平升高的情况也可能代表着脑内外犬尿氨酸代谢的整体上调，提示脑内犬尿酸的过饱和。由此可以推断，在色氨酸犬尿氨酸代谢通路失调的情况下，根据不同的机体状态和转运水平可能呈现出外周血中不一致的犬尿酸水平，但脑内犬尿酸的过度产生会引起NMDAR和a7nAChR失能，触发精神分裂症阴性症状和认知缺陷。2.犬尿氨酸代谢与炎症：炎症是组织和器官暴露于有害刺激物时，机体应对感染或损伤而产生的必要免疫反应。而在免疫和功能调节过程中起到细胞间信息交流作用的多肽分子被称为细胞因子。其中，通过调节相互作用网络，参与急性和慢性炎症的细胞因子则是炎性因子。一些炎性因子可以穿过血脑屏障，影响大脑的发育与功能。促炎因子作为各种精神疾病的炎症标志物的研究众多，其中就包括精神分裂症。在针对首发精神分裂症和病情稳定的慢性精神分裂症患者的研究中都发现，相比于健康对照组，患者的外周血和脑脊液中有着较高水平的促炎因子，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬细胞炎症蛋白1β、干扰素γ（IFN-γ）等。而在精神分裂症患者中，高炎症水平亚组的言语流畅性差，提示有更为明显的认知缺陷，其促炎因子含量可以达到低炎症水平组的1～2倍以上。而在服用抗精神病药物后，一些促炎因子的含量会显著降低。这些研究都可证明炎症在精神分裂症的发病中起重要作用。在促炎机制导致的免疫失衡促使精神分裂症发病的过程中，炎症促进色氨酸犬尿氨酸代谢通路中犬尿酸的过表达可能是一个重要的环节。IL-1β的升高与精神分裂症患者外周血中色氨酸代谢为犬尿氨酸的比率升高相关，也与脑脊液中犬尿氨酸代谢为犬尿酸的过程中所需的KAT的过表达相关，因此可以认为高水平的IL-1β是促进犬尿氨酸代谢通路产生犬尿酸的因素之一，而非伴随疾病出现的现象。在精神分裂症患者脑脊液中还可以观察到IL-6和犬尿酸水平均升高，同时，IL-6水平也与犬尿氨酸代谢所需的KAT的表达水平相关；并且在体外培养实验中，暴露于IL-6后，星形胶质细胞中增多的犬尿酸表明IL-6能够增强犬尿氨酸通路犬尿酸分支的代谢水平。TNF-α水平与外周血中的色氨酸代谢为犬尿氨酸的比率呈正相关，表明由TNF-α提示的高炎症水平促进了色氨酸的分解。IFN-γ可以诱导IDO的产生，而IDO是色氨酸分解第一步的限速酶之一，因此，高水平IFN-γ作为免疫刺激和代谢之间的介质，在一定程度上促进了色氨酸犬尿氨酸代谢产物犬尿酸的生成，从而导致认知功能障碍等症状的产生。另一方面，功能完好的血脑屏障是中枢神经系统维持正常稳态的基础。有研究表明，神经炎症中的血脑屏障受损与IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的水平升高密切相关，而代谢产物穿过通透性升高的血脑屏障就可能导致脑内色氨酸犬尿氨酸代谢的失衡，从而更直接地促使精神分裂症的发生。然而，促炎因子对犬尿氨酸通路的影响并非单向的，一些犬尿氨酸代谢产物也会调节炎症过程。犬尿酸作为NMDAR的拮抗剂，会抑制抗原特异性T细胞的增殖及其细胞毒性，影响T辅助细胞（Th）分泌细胞因子，从而导致Th1细胞产生较少的激活免疫系统的IL-2和IFN-γ，同时也促使Th2细胞产生更多的抗炎因子，如IL-10和IL-13等，以起到免疫抑制作用。犬尿酸还通过间接性抑制交感神经元和星形胶质细胞上的钙离子通道而起到抗炎作用。因此，精神分裂症的发生也可能与犬尿氨酸代谢产物对炎症的反馈调节失调相关。三、犬尿氨酸代谢通路和炎症在精神分裂症药物治疗中的应用犬尿氨酸代谢异常在精神分裂症的症状产生起到了重要作用，因此犬尿氨酸代谢通路的代谢产物就可以作为有效的治疗干预靶点。美金刚是一种NMDAR非竞争性拮抗剂，可以阻碍竞争性拮抗剂犬尿酸与NMDAR的结合。而在NMDAR非过度兴奋的强突触去极化状态下，相比于其他拮抗剂，具有电压依赖性的美金刚可以最大限度地保证NMDAR的正常生理激活。美金刚主要用于治疗AD，也曾尝试治疗精神分裂症患者的阴性症状和认知障碍，荟萃分析表明抗精神病药物联合美金刚治疗组和与联合安慰剂组的PANSS总分无显著差异，但就阴性症状而言，特别是在持续较长时间的治疗当中，辅助美金刚治疗的整体改善优于安慰剂，对受损的认知功能有显著改善。多项小规模随机对照研究显示，联合氯氮平之外的其他抗精神病药使用NMDAR靶向药物也有助于改善阴性症状。加兰他敏作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，也是a7nAChR的正变构调节剂，有研究表明，加兰他敏和美金刚的组合可以抵消犬尿酸的作用，从而缓解认知障碍。联合用药、阴性症状及其症状缓解评估标准的不统一，以及较小的样本量都对研究结果产生了影响，因此，这些针对犬尿酸及NMDAR的药物疗效还需要在更高质量、更大样本量、随访时间更长的研究中得到确认。但根据病理机制以及目前研究表现出的趋势性结果，在针对精神分裂症阴性症状的药物研发中，受犬尿氨酸代谢影响的NMDAR功能可以作为重点关注的研究方向。一项在小鼠中的研究表明，第2代抗精神病药物奥氮平逆转了IDO在精神分裂症模型中过度增强的活性以及应激诱导的促炎因子IL-1β和IL-6的增加，在一定程度上减少了犬尿氨酸代谢异常。由此可见，通过调节犬尿氨酸代谢来治疗精神分裂症的过程中，炎性因子也是有效的药物靶点。非甾体类抗炎药结合抗精神病药物可以提高疗效。塞来昔布作为选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，通过使COX-2这一引起炎性反应的关键诱导酶发生变构，失去催化功能来达到抗炎作用。塞来昔布结合利培酮、氯氮平、氨磺必利等抗精神病药物的联合用药是针对精神分裂症的有效治疗方式。单用抗精神病药物组患者的PANSS得分在治疗后显著降低，但塞来昔布联合用药组的患者PANSS总分减少更明显。阿司匹林是另一种非甾体抗炎药，可以不可逆地抑制COX-1和调节COX-2。虽然阿司匹林不能穿透血脑屏障，但也具有抑制大脑促炎状态的特性。使用阿司匹林配合胃保护剂作为抗精神病药的辅助治疗有助于减轻精神分裂症的症状。这些抗炎药物辅助治疗的显著效果为以炎症为靶向的精神分裂症治疗提供了新方向。犬尿氨酸代谢通路和炎症都可以作为精神分裂症药物靶点，但炎症造成精神分裂症的机制研究不如犬尿氨酸代谢相关的研究深入。同时，精神分裂症患者中存在的免疫水平改变是多种且复杂的；另外，炎症与代谢异常之间的关系并非单向线性的，在一定程度上炎症可以引发代谢异常，但犬尿氨酸的代谢产物也会反馈调节炎性因子的分泌，而导致疾病的根本还是犬尿氨酸代谢失衡。因此针对犬尿氨酸代谢通路的治疗是更直接有效的，抗炎药物起到的更多的是辅助作用，以提高疗效。四、总结与展望临床发现，精神分裂症患者外周血和脑脊液中的犬尿氨酸代谢产物与炎性因子的含量与正常人之间有着显著的差异。越来越多的精神分裂症病理机制研究表明，色氨酸犬尿氨酸代谢通路偏向犬尿酸分支的失衡导致了NMDAR拮抗剂犬尿酸的过量产生，从而导致谷氨酸的NMDAR失能，继而引发一系列精神分裂症的症状以及认知功能障碍，印证了精神分裂症的谷氨酸假说。而炎症在一定程度上诱发了犬尿氨酸代谢异常，同时，也受到代谢产物的反馈调节。因此，以犬尿氨酸代谢通路靶向为主，以炎症靶向为辅助的药物治疗对精神分裂症有着显著的疗效。但是，由于许多研究的样本量较小，入组精神分裂症患者发作和缓解期的不统一以及无法避免的抗精神病药物的影响，炎症与色氨酸犬尿氨酸代谢通路可能参与的精神分裂症的病因机制与药物治疗机制还需要深入探讨。■由于不是所有代谢产物都可以穿过血脑屏障，所以外周和中枢犬尿氨酸代谢的关系需要进一步的实验证明。■炎症机制较为复杂，对于犬尿氨酸通路的影响只是其中一个方面，难以完全阐释精神分裂症的病理机制。■虽然具体的失衡偏向并不一致，但色氨酸犬尿氨酸代谢异常并不是特异出现在精神分裂症当中的，也会在重性抑郁、双相情感障碍等可能表现精神病性症状的其他精神疾病当中出现。因此，寻找在代谢过程中更具有敏感性和特异性的生物标志物也是未来的研究方向之一。作者姓名、单位来源：神经疾病与精神卫生

2021年6月20日第21卷第6期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅视网膜在胚胎时期是由中脑发育而来，作为中枢神经系统的延伸，视网膜将信息传递到外侧膝状体和上丘，最后到达皮层视觉中枢。由于视网膜和脑的病理学有共同的胚胎学、解剖学和免疫反应基础，因此视网膜和脑部病变对某些疾病的进程可能有共同的敏感性。既往研究证实，中枢神经系统退行性改变可能影响视觉通路，损害视网膜结构。光学断层扫描（OCT）作为一种无创、快速的视网膜检查手段，可以形成视网膜的三维横断面图像，精确测量视网膜各个部分的厚度。目前，已有研究通过OCT证实了阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）等中枢神经退行性病变均可有视网膜异常改变，推测视网膜的改变可作为中枢神经系统的潜在生物标志物。同时研究进一步得出AD、PD等神经退行性疾病视网膜改变可能不同，如对于视网膜神经纤维层（RNFL）的改变，AD和PD可能分别涉及大细胞通路和小细胞通路，大细胞通路指神经节细胞（RGCs）中的M细胞投射到外侧膝状体的大细胞层，而小细胞通路指RGCs的P细胞投射到外侧膝状体的小细胞层。在AD患者中，大细胞通路改变更为明显，导致视网膜的上下象限改变变薄；而PD患者的小细胞通路受累明显，因此视网膜颞侧象限变薄可能更有意义。神经节细胞内丛状层（GC-IPL）的改变在两种疾病中也有不同，但由于视网膜改变受到多个因素的影响，且基于不同研究中研究设备等的不同，目前在大量的结果中尚未得出一致的结论。本文对近几年常见的中枢神经系统退行性病AD、PD视网膜改变及其相关研究进行综述，尝试总结视网膜改变的特定规律，以探索视网膜改变作为神经退行性疾病诊断及鉴别诊断的意义。一、视网膜解剖分层与OCT1.视网膜解剖分层视网膜结构由外向内可以分为10层，主要分为色素上皮层、视杆视锥层、外限制膜、外核层（ONL）、外丛状层（OPL）、内核层（INL）、内丛状层（IPL）、神经节细胞层（GCL）、神经纤维层（NFL）和内限制膜，其中外层视网膜指色素上皮层到外核层的厚度。视网膜的细胞主要包括光感受器、双极细胞和RGCs，此外还有水平细胞、无长突细胞等中间神经元。RGCs可以被分为4种主要的类型，其中P细胞占细胞类型的80%，投射到外侧膝状体的小细胞层；而M细胞投射到外侧膝状体的大细胞层，此外还有双层神经节细胞和光敏感的神经节细胞。2.OCTOCT是一种快速、无创的视网膜检查手段，可以形成视网膜的三维成像，并且可以精确地测量视网膜各个部分的厚度，目前主要有第一代时域OCT（TD-OCT）和第二代频域OCT（FD-OCT）技术。二、AD相关的视网膜改变研究AD是发生在老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的最常见的中枢神经系统退行性疾病。AD的病理改变主要与脑内淀粉样蛋白β（Aβ）和高磷酸化Tau蛋白的沉积相关。Chiu等的研究证实，沉积于AD患者大脑中的Aβ和Tau蛋白也存在于视网膜中，并且导致了视网膜神经元的丢失和视网膜的变薄。AD患者可表现为视敏度、视野和视力下降等症状。研究证实，AD患者视觉症状与视网膜神经元RGCs细胞的减少可能相关。尸检结果也证实AD患者视网膜改变主要表现视神经纤维轴突的退行性病变和RGCs的减少。近年来，基于OCT对于AD视神经轴突纤维改变的研究主要有以下结论。■Kwon等纳入了各30例AD患者、轻度认知功能障碍（MCI）患者和健康对照组，通过使用FDOCT得出AD患者的RNFL的上象限变薄较其他组更明显。■Cunha等通过使用FD-OCT观察到与健康对照组相比，AD患者的上下象限变薄差异有统计学意义，Cheung等也得出了相同的结论。■Gunes等的研究纳入了40例未经治疗的AD患者和健康对照组，发现AD患者的RNFL上、下、鼻侧和颞侧象限均有明显变薄。但目前没有研究证实AD患者只表现为RNFL鼻侧或颞侧象限的变薄，同时也鲜有研究得出RNFL厚度与AD之间的相关性。综合其原因，可能和入组患者的严重程度、OCT设备的差异、内科因素以及其他视网膜疾病的影响有关。■由于各项研究的不一致，denHaan等对2017年之前的25项研究进行荟萃分析，得出AD患者RNFL厚度上、下象限的变薄较鼻颞侧更明显，可以推测出AD患者RNFL的上或下象限变薄在疾病诊断中更有意义，这与大细胞通路学说也是一致的。■研究证明，在AD患者主要受影响的是M细胞，而M细胞通路一般主要走形于RNFL的上、下象限，与PD患者相比，AD患者颞侧象限相对保留。■近期有研究进一步证实AD患者的RNFL上象限较下象限变薄更明显，AD患者RNFL上象限改变明显的原因可能和AD病理标志物在楔回的密度更高有关。该结论与既往研究证实的AD患者上象限改变更为明显，且与AD疾病严重相关相一致。由此可以推测RNFL上象限变薄可能对AD的诊断具有重要意义。基于AD患者RGC细胞丢失的相关研究，黄斑区有超过50%的RGC细胞，其主要位于GCL层，且黄斑区细胞体的大小是轴突直径的10～20倍。因此，黄斑区的GC-IPL的测量和黄斑体积的变化可能是疾病更有意义的标志物。研究发现，与MCI和健康对照组相比，AD患者的GC-IPL和黄斑体积可有明显的变薄。但也有研究显示无相关性，可能与GC-IPL厚度改变在早期患者的改变不明显有关。三、PD相关的视网膜改变作为第二大常见于中老年的中枢神经系统退行性疾病，PD在临床上主要表现为运动迟缓、静止性震颤和肌强直等症状。PD主要病理改变是脑内异常α-突触核蛋白的沉积和多巴胺能神经元的丢失。视觉障碍是PD患者非运动症状之一，而PD患者经常有视觉障碍，包括颜色辨别、视敏度、对比度和视力的丧失。研究证实，其主要是由于视网膜多巴胺能细胞丢失导致，而α-突触核蛋白的沉积可能导致了视网膜多巴胺能细胞不可逆性丢失。视网膜多巴胺能无长突细胞是哺乳动物视网膜中分布最稀疏分布的神经细胞类型之一，视网膜磷酸化α-突触核蛋白的沉积导致了酪氨酸羟化酶（TH+）的无长突细胞的丢失，进而促进RGC的变性。TH+的无长突细胞主要作用于IPL，轴突横贯IPL和GCL。因此，通过黄斑区GC-IPL的监测有望观察到IPL层的无长突细胞的丢失。目前，已有研究证实黄斑区GC-IPL的变薄与PD的存在相关性，其通过纳入46例PD患者和健康对照组得出PD患者GC-IPL的变薄；而且有研究证实，甚至在疾病的早期阶段就发现存在GC-IPL的变薄。PD患者同时可表现为视乳头RNFL厚度的改变，其反映RGC细胞的轴突改变。与AD相同，既往关于PD患者RNFL厚度改变的结果不一致。■有研究显示，与健康组对照相比，PD患者颞侧象限的变薄更为明显。■而Ma等纳入了37例PD患者与健康组进行对照，通过FD-OCT检查发现PD患者的乳头区RNFL表现为上、下象限的变薄，在其他象限差异无统计学意义。■Rohani等的研究显示，以强直症状为主的PD患者鼻侧和下象限改变较以震颤为主的患者更明显。■亦有研究得出PD患者可表现为颞侧、鼻侧、上下象限的变薄。■也有研究未得出相关性。各研究结果的不同，可能基于样本量大小不同，仪器或实验误差导致。因此，多中心、大样本量研究是很重要的。■2014年的1篇荟萃分析得出PD患者主要表现颞侧象限变薄。■Huang等也对近几年的PD相关RNFL研究综合分析，得出PD患者pRNFL的颞侧象限改变较鼻侧更有统计学意义。目前，关于颞侧象限改变明显的机制比较明确的是PD患者主要影响小细胞通路，PD患者中主要丢失的细胞为小细胞，其中小细胞是视网膜RGCs的一种类型，而颞侧象限的纤维起源于位于黄斑区的小细胞。因此，可以推测颞侧象限改变对PD患者可能具有更高的敏感性。近几年的研究发现，其他退行性疾病如MSA的视网膜也可以出现一定的改变，但表现为不同的模式。MSA是一种成人起病的罕见的α-synuclein病，但其病理标志物主要沉积于少突胶质细胞。尸检结果证实，MSA患者的视网膜没有α-synuclein的沉积，但因为视神经的轴突由少突胶质细胞组成，因此RNFL的改变更明显。■2017年的1篇荟萃分析得出，MSA患者的RNFL上、下鼻侧象限有明显的变薄，可能涉及的通路也是大细胞通路，但与AD患者不同的是其黄斑区GC-IPL很少受累。四、视网膜改变在AD和PD鉴别的意义基于不同疾病视网膜改变的可能特定规律，有研究者研究了视网膜改变能否用于AD、PD鉴别诊断中。研究者通过使用OCT将AD、PD、非AD痴呆、MCI和健康对照纳入研究比较，最后研究未得出RNFL、GCL厚度在不同组之间存在差异。■Uchida等通过OCT测量外层视网膜的厚度，比较AD、PD、MCI、非AD痴呆患者之间视网膜厚度是否差异有统计学意义，也未得出有意义的结论。但因为OCT主要评估的是视网膜厚度改变，因此不同患者的视网膜厚度改变在早期可能并不明显。通过对视网膜图像的进一步处理，可能会有不一样的结论。纹理分析是通过一定的图像处理技术提取出纹理特征参数，从而获得纹理的定量或定性描述的处理过程。■Nunes等利用OCT数据计算眼底图像，发现不同视网膜层的结构及不同组之间的差异信息，同时用纹理度量分析特定视网膜组织的结构排列，最后得出了AD、PD和健康对照组之间视网膜结构有差异的结论。提示视网膜改变可用于鉴别不同退行性疾病，也进一步证实通过对视网膜的分析，视网膜改变有可能作为潜在的生物标志物用于中枢神经退行性疾病的诊断及鉴别诊断中。五、局限性及展望目前，关于OCT的研究多为横断面研究，因此需要大规模的纵向研究，以便于更好地理解视网膜的病变，同时视网膜与慢性疾病以及年龄代谢因素等密切相关。因此，视网膜改变可能会有多种因素的混杂，这对临床研究提出了挑战。总结既往文献，提示视网膜改变在不同神经退行性疾病中是不同的，如AD中主要影响大细胞通路，PD患者主要影响小细胞通路。虽然可能基于检查设备、入组条件的不同，研究结果存在不一致的情况，然而，鉴于目前已有的理论基础和仪器设备的提高，未来有理由相信视网膜的改变有很大的前景被应用于不同中枢神经系统退行性疾病诊断及鉴别诊断中。作者姓名、单位来源：神经疾病与精神卫生

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•国家自然科学基金项目（81271489）•河北省自然科学基金项目（H2015206392）•河北省引进国外智力项目（YZ201801）随着人们生活水平的提高，酒精消耗量日渐上升，由此导致的与酒精相关的危险性饮酒、酒精滥用、酒精依赖等逐渐增加。DSM-5不再设置酒精滥用和酒精依赖单元，统一归纳为酒精使用障碍（AUD）范畴。AUD与一次醉酒不同，其是指对酒精使用的控制力削弱，导致生理依赖、耐受性增加以及心理、社会功能和身体的损害。AUD造成的躯体疾病、精神障碍、社会功能缺陷、司法犯罪、家庭暴力等问题不断增加，给社会和家庭造成沉重的负担。鉴于AUD的危害程度、复饮率、共病率高等特点，以预防酒精滥用为目标，探索有效干预措施将有助于减少AUD的发生，具有重要的临床和社会意义。一、AUD的患病率2009年Phillips等调查了我国4个省份的精神障碍患病率，发现AUD的终生患病率为9.0%（酒精滥用/依赖为4%和5%），男性的AUD发生率是女性的48倍。近期我国Huang等的研究显示，2013—2015年一般人群中AUD的终生患病率为4.4%，男性（3.5%）显著高于女性（0.1%）；AUD的年患病率为1.8%。2015—2016年我国西南独龙族的调查显示，AUD的终生患病率高达8.11%，AUD的月患病率为4.16%。2015年山东省的调查显示，18岁以上人群的AUD患病率达5.27%。美国约1/3的人口符合AUD的终身诊断。2001—2015年的调查提示，酒精中毒、狂饮和酒精相关问题在18～22岁呈现高峰，20岁初时年狂饮率为45%，AUD的年患病率为19%，在25岁左右患病率开始逐渐下降，21岁之前饮酒可预测终生酒精有害使用的持续性和严重性。约70%的AUD在无干预的情况下自然恢复，只有不到25%的AUD寻求酒精相关的干预服务。美国的研究显示，男性酒精消费高于女性，并带来与酒精相关的伤害和死亡，但这种差距正在缩小。在青少年和成年早期，男女饮酒差距缩小的原因是男性饮酒量下降幅度大于女性；而在成年人中，女性的饮酒量正在增加，但男性的饮酒量未变化。不同职业间AUD的风险也存在差异。芬兰的一项研究显示，手工艺、建筑和服务领域的体力劳动者AUD的风险较高。我国的研究发现，在不同职业中，工人的饮酒率最高。笔者所在课题组最新的调查显示，石家庄市藁城区的男性工人酒精依赖患病率为9.3%，酒精滥用患病率为28.3%，酒精依赖与焦虑、饮酒频繁、酒龄和不良饮酒方式有关。AUD与躯体疾病、精神障碍和社会危害广泛相关。2016年全球大约有300万人因有害使用酒精而死亡，占全球死亡总数的5.3%，其中大部分为男性。除此之外，AUD还会加剧贫困，导致工作效率下降、家庭暴力和交通事故等社会问题增加。南非的一项研究显示，男性酒精滥用者对亲密伴侣的躯体伤害和非亲密伴侣的暴力行为增加。巴西2013年的调查发现，酒精滥用者交通事故的发生率为6.1%，明显高于一般人群（3.1%）。虽然许多国家出台了政策、法律法规以减少酒精滥用导致的上述危害，但AUD长期的躯体危害状况仍不容乐观，需多加关注。酒精几乎对人体的每一个器官都有影响。AUD可导致食管癌、肝癌、肝硬化、癫痫等非传染性疾病。美国的调查研究显示，近20年来成年人与AUD相关的急诊就诊、住院和死亡的比率均有增加趋势。与酒精使用模式的变迁相一致，女性的问题性饮酒增加幅度较大，并且女性较男性更容易患酒精所致的肝炎、心血管疾病、记忆力减退、宿醉效应和某些癌症等。波兰的一项针对45～69岁居民为期11年的AUD队列研究显示，用于筛查饮酒问题的4项简短CAGE问卷（问卷内容见图1）的评分结果发现，其与心血管疾病发生风险存在显著相关，除心血管疾病的其他风险因素之外，CAGE评分与致命性的心血管疾病相关性更大。图1

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅*仅供医学专业人士阅读参考临床上经常会遇到双侧皮质脊髓束高信号的患者，而引起该区高信号的病因多样。本文将带大家学习如何找到病因，减少误诊。病例简介患者男，46岁，9个月前无明显诱因出现右手无力，右手肌肉逐渐萎缩，后相继出现左上肢和双下肢无力，同样伴有肌肉萎缩。逐渐加重至双上肢平举不能、双手握持力弱。行走不稳、爬楼费力。4个月来出现言语不清、饮水呛咳、吞咽不顺畅。既往史：否认心脑血管疾病史，无特殊嗜好，否认家族史。查体：神志清楚，言语欠清，记忆力、计算力、定向力正常。构音不清，咽反射减弱，舌肌萎缩伴束颤。双手大小鱼际肌及骨间肌明显萎缩，岗上肌、下肌、肩胛下肌可见肌肉萎缩。双上肢肌力III级，双下肢肌力IV级。四肢肌张力适中。双侧深浅感觉对称存在。双上肢腱反射（++），双下肢膝腱反射（++++），双侧霍夫曼征、巴宾斯基征（+），掌颌反射（+）。脑膜刺激征阴性。MMSE

2021年12月20日第21卷第12期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

为提升广大护理人员科研创新能力、培养高素质护理科研创新人才、促进我国护理学科的发展，中华现代护理杂志编辑委员会决定于2022年5月14—15日组织线上培训。

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅抑郁症女性患者发病率为男性的2倍，35～45岁女性人群发病率更高，女性情绪容易受体内激素水平变化的影响是导致该现象的重要原因之一。妊娠是女性一生中一段特殊生理过程，在整个妊娠-分娩-产后过程中，女性内分泌状态、生理及心理都会产生巨大变化，尤其是在产褥期这个充满压力和应激的阶段，容易诱发精神疾病，甚至导致原有精神症状加重或旧病复发。产后抑郁症指发生在产褥期的抑郁症，可持续至整个产褥期或更长时间，一般持续到产后6个月。国内研究表明产后抑郁症发病率高达40%，该病隐匿性较强，多数产妇出现抑郁症状时，并未予以重视，对产妇健康、家庭或新生儿带来威胁。一、如何识别产后抑郁症产后抑郁症表现与一般抑郁症症状相似，但发病诱因往往与婴儿或丈夫的事有关，情绪方面多表现为爱发脾气，常感到自卑、自责、内疚及情绪不稳定，或长期无法自控的哭闹、孤僻、失眠、嗜睡、疲乏及食欲不振、严重者有自杀或残害婴儿倾向等。日常生活中，产后抑郁患者很难专心致志地工作，常感到思考问题困难，面对身边各种事情兴趣索然，遇事常往坏处想，或感到悲观厌世。躯体症状上，大部分患者可合并失眠、头痛、肌肉痛、头昏、眼花、耳鸣等一项或多项症状。上述症状多随抑郁情绪缓解而逐渐消除。若患者在生产后即出现上述症状，且表现为持续存在或加重，时间超过2周，则很有可能是患上了产后抑郁症。二、产后抑郁症常见发病因素1.神经内分泌因素

2022年1月20日第22卷第1期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅维生素D又名“阳光维生素”，主要合成途径为人体皮下固醇类物质经阳光（紫外线）照射后形成。除能帮助钙、磷吸收，促进生长及骨骼钙化外，作为一种多能维生素，维生素D还具有帮助脑部发育及其功能维持、调节血压、胰岛素分泌、免疫调节等多种生物学功能，在多种中枢神经系统疾病的发生及发展中占有重要地位。维生素D补充疗法可提高机体含量，具有治疗多种精神疾病的潜在价值。一、维生素D与精神疾病精神病患者常伴维生素D缺乏，目前尚不清楚精神病是作为其诱发因素，或由于其他共同风险因素作用。1.维生素D与阿尔茨海默病（AD)

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅*仅供医学专业人士阅读参考帕金森病是老年人常见的神经系统退行性疾病，其典型病理改变为α–突触核蛋白聚集分布于全身多个器官和多巴胺能神经元缺失，从而导致运动和非运动症状。熟练掌握帕金森病的临床分期、诊断标准、评估手段和鉴别诊断是成为一名合格的神经内科医生的必经之路。临床分期结合病理改变及其发展程度，以及临床运动和非运动症状可将帕金森病分为3个阶段：（1）临床前期：仅有帕金森病病理改变而无任何相关症状；（2）前驱期：出现非运动症状，乃至轻微运动症状，但还不足以符合帕金森病临床诊断标准，未来10年内发展为帕金森病风险极高；（3）临床期：存在运动症状并达到临床诊断标准。据报道，从出现第1个疾病相关的非运动症状到符合临床诊断标准被诊断为帕金森病之前的前驱期阶段，可长达20年。因此，对于早期症状预警，同样值得临床医生关注，当患者出现有快动眼睡眠期行为障碍、日间嗜睡、嗅觉障碍、抑郁、自主神经功能障碍等症状，我们要高度警惕并密切随访，关注患者疾病演变过程[1-3]。诊断标准和评估手段PD临床诊断目前还仍是基于帕金森病的运动症状特点，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在英国UK脑库帕金森病临床诊断标准的基础上，结合了2015年MDS的诊断标准，对我国帕金森病诊断标准进行了更新[4]。指南指出诊断帕金森病应首先存在帕金森综合征的表现，即必备运动迟缓和至少存在肌强直或静止性震颤2项中的1项，同时要具备至少2条支持标准，不存在排除标准及警示征象。临床可能的帕金森病也需要不符合绝对排除标准，同时出现2条以下的警示征象需具备有相应数目的支持标准，诊断流程见图1。图1

2022年3月20日第22卷第3期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅*仅供医学专业人士参考阅读偏头痛通常发生在年轻人和中年妇女中，是一种常见的慢性神经血管性疾病，以反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛、多发生于偏侧头部为特征，可致认知功能下降、脑白质病变、后循环无症状性脑梗死等，还可合并自主神经系统功能障碍如恶心、畏光、呕吐、畏声等，也可与焦虑、抑郁疾病共患，危害极大。治疗药物通常包括急性期治疗药物、预防性治疗药物，药物种类繁多，注意事项错综复杂，笔者结合自身临床经验并搜集相关文献，对目前临床常用的偏头痛预防性治疗药物的种类、指南推荐、注意事项进行总结，以期给各位读者一些帮助。偏头痛的发病机制可能与脑膜血管舒张、神经源性炎症、中枢敏感化、皮层扩布性抑制等有关，其预防性药物治疗可减少偏头痛发作频率、头痛程度和持续时间，且能提高急性期偏头痛治疗药物的疗效，并改善生活质量，其中许多偏头痛的预防性治疗药物是通过抑制中枢敏感化来发挥作用的。预防性药物种类主要包括非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、非特异性钙离子拮抗剂（氟桂利嗪）、抗癫痫药物、β受体拮抗剂、抗抑郁药物、含镁药物、降钙素基因相关肽（CGRP）单克隆抗体、注射A型肉毒毒素等。指南推荐情况A级：强烈推荐，疗效确切，且疗效安全性平衡；B级：建议，有疗效/疗效安全性平衡欠佳。《中国偏头痛防治指南》（2016年）中指出：偏头痛预防性治疗药物A级推荐为氟桂利嗪、丙戊酸、托吡酯、美托洛尔、普萘洛尔；B级推荐为加巴喷丁、比索洛尔、阿米替林、萘普生、阿司匹林、坎地沙坦、赖诺普利、镁盐、核黄素、辅酶Q10。《偏头痛与抑郁障碍共病诊治中国专家共识》（2020年）中指出：偏头痛预防性治疗药物A级推荐为氟桂利嗪、丙戊酸、托吡酯、美托洛尔、普萘洛尔；B级推荐为加巴喷丁、比索洛尔、文拉法辛、阿米替林、坎地沙坦、赖诺普利。表1

2022年2月20日第22卷第2期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

2022年2月20日第22卷第2期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅★基金项目★•国家自然科学基金青年项目（81801343）•广东省自然科学面上基金项目（2019A1515011366）抑郁障碍是一种常见的精神疾病，世界卫生组织将其列为全球第四大致残疾病，并预计到2030年将会成为全球主要的疾病负担原因。抑郁障碍患者尽管接受了抗抑郁药物治疗，依然存在低缓解率、残留动力不足等症状以及持续的功能损害，约30%重性抑郁障碍（MDD）患者会发展为难治性抑郁症（TRD）。目前，传统的抗抑郁药物普遍起效缓慢，往往需要2～3周才能逐渐起效。超过一半的TRD患者报告有自杀倾向。因此，临床中迫切需要一种有效率更高、起效更快的治疗新方法。一青少年TRD现状TRD较为公认的定义是指采用两种不同治疗机制的抗抑郁药物足量、足疗程治疗无效的抑郁障碍。其中“无效”是指症状严重程度下降幅度＜50%，“足疗程”是指抗抑郁药物治疗的最短时长应为4～6周。据统计，40%的MDD青少年患者对抗抑郁药物治疗或心理治疗无效，成为青少年TRD患者。目前，对于TRD的治疗策略主要有增加原有抗抑郁药物剂量、换用新的抗抑郁药物、无抽搐电休克治疗、联合治疗（包括两种抗抑郁药物联合、与情绪稳定剂联合、与非典型抗精神病药物联合、与甲状腺素联合）以及心理治疗等。虽然上述治疗措施在一定程度上可以改善青少年TRD的抑郁症状，但是仍然很难达到理想的效果。另外，青少年TRD治疗困难较成年患者更大，一方面，对成人抑郁障碍有效的抗抑郁药物却未能在青少年患者中有同样治疗效果；另一方面，联合治疗也会使青少年患者产生更多的不良反应。许多青少年TRD患者因未能得到有效治疗，遭受到严重的不良影响，如更大的药物滥用或者依赖风险、学业完成困难、未来失业以及自杀企图的风险增加等。二氯胺酮治疗青少年TRD疗效氯胺酮是一种N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体非竞争性拮抗剂，作为麻醉剂和镇痛剂在临床中已被使用50多年。近年来，越来越多的研究反复证明氯胺酮具有快速、强效的抗抑郁作用。2000年，Berman等首次给予7例TRD患者静脉输注亚麻醉剂量氯胺酮（0.5

2021年10月20日第21卷第10期转载请注明：作者姓名、作者单位、平台信息（“神经疾病与精神卫生”公众号，ID：ndmh2016）。联系电话

mg/（kg·d）的CoQ10，补充还原型CoQ10的小鼠的血浆CoQ10浓度高于氧化型，说明作为补充剂，还原性CoQ10较氧化型更有效。临床实验方面，在一项双盲临床试验中，每天300

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ms时就已经出现了负性注意偏向，此时的偏向指数与抑郁情绪具一定的相关性。在最新的一项研究中，Ao等采用点探针任务范式探究被试者在100

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点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅衰老是个体功能完整性和生理稳态逐渐下降的过程，由基因和环境共同调控，表现特征多样，包括端粒磨损、基因组不稳定、表观遗传改变、线粒体功能障碍、蛋白质稳态的丧失、干细胞衰竭、营养传感失调、免疫系统衰退和细胞衰老。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和动脉粥样硬化（AS）是常见的衰老相关疾病。尽管已证明许多基因和蛋白质参与衰老相关疾病有关的调节，但其机制仍不完全清楚。因此，揭示衰老的关键致病机制对衰老相关疾病的早期诊断和干预有重要意义。环状RNA（circRNA）是一组表达丰富且保守的内源性非编码RNA（ncRNA），是ncRNA的一个特殊类型，有一个共价闭合连续循环结构，不同于传统的线性RNA，circRNAs没有5'-3'极性或聚腺苷酸化尾，具有更高的外切核酸酶耐受性和稳定性，在各种真核细胞中广泛表达。研究显示，circRNA在多种生物学过程中发挥关键作用，包括细胞存活、增殖、分化、转移和凋亡等生物学过程。circRNA与微小RNA（miRNA）结合，充当miRNA的海绵，通过circRNA/miRNA/信使RNA（mRNA）轴调节衰老相关疾病（神经退行性病变、动脉粥样硬化）的基因表达，维持细胞稳态。越来越多的研究表明，circRNA可以作为衰老相关疾病诊断和预后的潜在生物标志。一、circRNA与神经退行性疾病衰老是神经退行性疾病的重要危险因素，随着年龄的增长，衰老细胞的功能变化容易导致不同病理状况的发生。衰老不仅使患者更易患神经退行性疾病，而且还会损害自我修复能力。AD和PD是临床最常见的神经退行性疾病。AD病因复杂，遗传、环境等多种因素均不同程度参与AD进程，其主要病理特征为神经细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和细胞内Tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结（NFT）。PD的特征是由于黑质中多巴胺能神经元的丢失而引起的一系列运动功能障碍，包括静息震颤、肌肉僵硬和运动迟缓。α-突触核蛋白（α-syn）错误折叠、异常聚集形成的路易体（LBs）被认为是PD的独特标志物。越来越多的文献报道，RNA代谢失调是导致多种神经退行性疾病如AD、PD的重要原因。1.Aβ与circRNA文献报道，淀粉样前体蛋白/早老素蛋白1（APP/PS1）小鼠中miR-138呈年龄依赖性增长，miR-138抑制解聚素与金属蛋白酶10（ADAM10）的表达，促进Aβ的产生，并诱导APP/PS1小鼠的突触、学习和记忆缺陷；抑制miR-138的表达则可减轻AD相关症状，过表达miR-138的靶蛋白sirtuin1（Sirt1）可以改善miR-138对ADAM10的抑制，进而减少Aβ的产生。在Aβ-寡聚体处理的N2a细胞和APP/PS1小鼠中，circRNAHDAC9（circHDAC9）充当miR-138海绵，减少miR-138表达，并逆转miR-138导致的Sirt1抑制和过量Aβ产生。在AD患者和轻度认知功能障碍患者的血清中也发现circHDAC9降低，这些结果提示circHDAC9/miR-138/Sirt1途径可能对AD突触功能及对淀粉样前体蛋白（APP）处理过程中发挥作用，可能为AD治疗提供潜在靶点。此外，circTrpc6-Trpc6可与APP相互作用，抑制APP裂解，减少Aβ产生。抗衰老基因Klotho具有调节细胞自噬的作用，有证据显示上调脑内Klotho可显著降低Aβ水平并改善小鼠认知功能，表明自噬可能在降低脑内Aβ水平中发挥一定的作用。在小鼠大脑皮质过表达circNF1-419，通过结合蛋白Dynamin-1和衔接蛋白2B1（AP2B1）增强自噬活性，并降低衰老标志物（p21、p35/25和p16）、炎性因子（TNF-α和NF-κB）及AD标志蛋白（Tau、p-Tau、Aβ1-42和载脂蛋白E）水平，circNF1-419还可通过PI3K-I/Akt-AMPK-mTOR和PI3K-I/Akt-mTOR信号传导途径增强自噬以改善小鼠AD样症状。2.Tau蛋白与circRNATau蛋白是至关重要的微管相关蛋白，具有稳定神经元微管的能力，并在中枢神经系统（CNS）和眼神经元中高表达。Tau蛋白是一种在生理条件下被适度磷酸化的蛋白，但其异常的过度磷酸化或某些磷酸化后修饰会导致致病性疾病。在病理条件下，微管解离和聚集可引起神经炎症并触发一些致病级联反应，从而导致神经变性。目前，关于Tau蛋白与circRNA的直接研究较少，但是有文献报道，微管相关蛋白MAPRE1与细胞骨架和细胞运动相关，circSETD3通过竞争性吸附miR-615-5p和miR-1538，上调MAPRE1的表达，抑制微管蛋白乙酰化，动态调节促进鼻咽癌细胞（NPC）的上皮间质转化（EMT），从而增强NPC的侵袭和迁移能力。因此，推测某些circRNA可能作用于Tau蛋白影响AD进程，通过circRNA靶向作用于致病性Tau蛋白相关路径可能是对抗AD的一种有前途的治疗策略。3.α-syn与circRNAα-syn的毒性作用与该蛋白的错误折叠有关，错误折叠的α-syn会影响线粒体、蛋白酶体和溶酶体的功能，这些关键细胞器的损伤又会引起α-syn诱导的氧化应激，反过来活性氧和活性氮会导致α-syn的聚集，推动α-syn诱导的氧化应激的前馈循环。circSLC8A1源自神经元细胞中SLC8A1基因，该基因编码的Ca2+/Na+转运体有助于平衡细胞质Ca2+水平，对Ca2+依赖性神经递质传递具有重要作用。百草枯（增加PD风险的氧化剂）暴露选择性地引起CircSLC8A1水平呈剂量依赖性增加，但在具有神经保护性作用的抗氧化剂辛伐他汀处理的细胞中，circSLC8A1水平降低，表明circSLC8A1可通过减少氧化应激发挥神经元细胞的保护作用。因此，circSLC8A1可能在α-syn的错误折叠中发挥一定的作用，但CircSLC8A1对α-syn的直接作用可能还需要进一步的实验验证。另外，有文献报道，在PD条件下cel-circ-000006（circzip-2）表达水平升高，但沉默circzip-2、活性氧（ROS）水平降低，α-syn表达显著下降。虽然目前尚无直接证据表明circRNA与α-syn相关，但是未来circRNA可能为PD的治疗及开发出针对PD的有效诊断工具发挥巨大作用。4.多巴胺神经元与circRNAPD的发病原因之一是黑质中多巴胺能神经元的丢失，因此探索多巴胺神经元的分化、迁移可能有助于PD诊治。在对PD小鼠不同大脑区域基因表达谱的研究表明，circRNA参与多种PD的发病机制相关生物学功能和信号通路，包括突触传递、神经元分化等途径，提示circRNA可能与PD的发病机制有关，如过表达miRNA-132减少多巴胺神经元的分化，导致大脑学习和记忆系统受损；mmu-circRNA-0003292可作用于miRNA-132参与调节Nr4a2表达，促进多巴胺神经元分化，从而改善小鼠认知障碍。另外，miRNA-124过度表达可启动内源性脑修复机制，诱导神经元向纹状体迁移，减少纹状体中多巴胺神经元的损失，并消耗多巴胺递质，从而改善PD的运动症状。mmu-circRNA-0001320可能通过吸附miRNA-124减少其表达，进而减少纹状体中多巴胺神经元的迁移，参与PD发病过程。虽然以上机制仍需要进一步实验验证，但找到circRNA-miRNA-mRNA的相互作用网络对解释RNA分子及其功能之间的相互作用非常重要，这将有助于进一步了解PD的分子机制，为今后PD的治疗提供理论依据。二、circRNA与动脉粥样硬化衰老过程中，衰老细胞的积聚促进AS的发生、发展，且正常衰老压力可以诱导与AS相关细胞类型的衰老。斑块的起始可以由衰老的内皮细胞驱动，衰老的内皮细胞易于凋亡且不能执行正常的信号传导任务，例如不能分泌NO抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖并阻止脂质过氧化，使得内皮细胞间完整性被破坏。氧化的脂蛋白渗入动脉内皮，AS过程就此开始，活化的内皮细胞和VSMC产生的趋化信号吸引循环中的单核细胞吞噬内皮下氧化的脂蛋白，单核细胞开始发展成脂质负载的泡沫巨噬细胞，衰老的泡沫巨噬细胞积累在内皮下，其通过衰老相关的分泌表型（SASP）和表面受体吸引AS相关的炎性细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、单核细胞趋化因子-1）、黏附分子［如血管细胞黏附分子（VCAM）-1、细胞间黏附因子（ICAM）-1］和内皮素的表达，吸引免疫细胞聚集外渗入侵血管壁，促使最初的病变（脂质斑块）增大并发展成为斑块；在斑块形成后的晚期，局部基质金属蛋白酶的增加降解了斑块纤维帽（主要由VSMC和细胞外基质成分组成），不稳定性斑块破裂并形成血栓，造成血管闭塞和终末器官损害。AS是一种慢性心血管疾病，会增加发生重大心血管事件急性并发症（包括心肌梗死和脑卒中）的风险，研究发现circRNA通过多种途径参与AS的发病机制及进展。1.脂质炎症与circRNA内皮功能障碍是AS发展的第一步，其中氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是内皮损伤的主要刺激因素之一，ox-LDL促进了IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1和核因子κB（NF-κB）的表达，在AS斑块形成中具有促进作用。位于chr16：1965620719663412上的circ-0003645在AS患者和用ox-LDL处理的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中表达上调，沉默circ-0003645可降低ox-LDL诱导的IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1和NF-κB等炎性因子的过表达，从而抑制AS进程，而过表达circ-0003645可观察到相反的作用。此外，一种新型循环circRNAcirc-CHFR可充当miR-214-3p的分子海绵靶向作用于Wnt3/β-catenin信号通路，改善ox-LDL诱导的VSMC中的炎症及血管壁损伤。作为AS的致病基因，妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）可以通过蛋白水解作用裂解3种胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白，增强局部IGF的生物利用度。冠状动脉粥样硬化疾病（CAD）患者中，PAPP-A水平升高与较高的心血管事件显著相关，PAPP-A通过改变与AS有关的各种病理过程发挥促AS作用，包括脂质蓄积、血管炎症、内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖和迁移、斑块稳定性和血栓形成。PAPP-A是miR-149-5p的作用靶点，在ox-LDL处理的HUVEC中，circRNA-0124644（circ-0124644）表达增加，而microRNA-149-5p（miR-149-5p）下调，circ-0124644可能通过海绵化miR-149-5p作用于PAPP-A增强ox-LDL诱导的血管损伤。2.内皮细胞和VSMC的增殖、迁移与circRNAVSMC的增殖是AS模型的中心环节，可促进AS形成。VSMC的增殖、迁移及凋亡在内膜增生中发挥重要作用。生理条件下，miR-145-3p靶向Neuropilin-1（Nrp1）负向调控VSMC迁移；在损伤的VSMC中，circRNA-009723（circDcbld1）与胞质中miR-145-3p结合，导致游离miR-145-3p减少，Nrp1水平增加，促进VSMC迁移。在AS进程中，ANRIL在调节血管内皮细胞的增殖和凋亡起重要作用。ANRIL是位于Chr9p21基因座的反义非编码RNA，已被确定为与AS相关的风险基因。ANRIL在剪接之后可以产生多种转录本，circ-ANRIL可以通过染色质修饰及干扰rRNA成熟影响VSMC的增殖和凋亡，抑制circ-ANRIL的表达可以减少血管内皮损伤。Cui等的研究发现，ciRS-7（也称Cdrlas）下调人微血管内皮细胞（HMEC-1）中miR-26a-5p的表达，进而通过PI3K/Akt途径介导细胞凋亡、迁移和血管形成，并抑制JNK/p38途径减少线粒体凋亡和炎症性应，提示ciRS-7对血管的保护性作用。另外，VSMC向内膜的迁移导致动脉内膜增厚和管腔狭窄在血管重塑中起关键作用，而血管重塑与各种心血管疾病（例如高血压、AS和心肌病）密切相关。研究表明，血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）自身抗体（AT1-AA）可引起血管重塑，AT1-AA诱导环状RNAErbB4（circErbB4）形成，上调血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R），促进VSMC迁移及血管重塑，进而引起各类心血管疾病。3.治疗性血管生成与circRNAAS导致血管壁脂质积累、血栓形成是心血管系统的严重威胁，AS性血管疾病是脑卒中、冠心病根本病因。由于血栓阻塞了大脑及心脏主要血管，导致局部血流和向患病区域供应的氧气减少，造成患病区域细胞及组织坏死，所以微血管内皮细胞的存活和侧支血管的生成对改善重大心血管事件具有重要意义。人羊膜源间充质干细胞（hAMSCs）具有强大的促血管生成能力，实验表明circ-100290（has-circ-0013339）可通过miRNA-449a，以hAMSCs的促血管生成能力结合于HUVEC，且通过增强内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）和血管内皮生长因子A（VEGFA）途径发挥促血管生成作用，在治疗性血管生成及减少心脑组织损伤中发挥着重要作用。三、小结与展望越来越多的证据表明circRNA与神经退行性病变、AS等疾病的病理进程密切相关，circRNA的生物学功能及其与衰老相关疾病发生、发展的关联性及机制对神经退行性及AS相关性疾病的早期诊断和干预有重要意义，circRNA有望成为这些衰老相关疾病新的生物标志物和治疗靶点。但是由于circRNA是一个较新的研究领域，其数量众多、表达特异，生物学功能尚处于初步探索阶段，同时由于疾病本身动态变化的复杂性增加了研究难度。目前，许多研究尚处于细胞、动物水平，为了更好地探索circRNA/miRNA/mRNA之间相互作用、了解其在衰老过程中及衰老相关疾病发病机制，应考虑在各种生理及病理条件下进行更多的功能实验。此外，circRNA与神经退行性疾病关键标志物（如Tau蛋白、α-syn、多巴胺神经元分化等）的相关研究报道较少，因此加强相关研究可能在衰老相关疾病的诊治中发挥巨大作用。综上所述，尽管circRNA作为衰老疾病标志物及治疗靶标仍有很长的路要走，但是该领域的发展将会为衰老相关疾病的诊治带来光明的未来。作者：叶烨

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅抑郁症是一种慢性情绪和思维障碍，同时伴有躯体及自主神经功能紊乱的临床症状。无论发达国家还是发展中国家，抑郁症在所有精神疾病的负担中排名第一。研究显示，抑郁症患者不仅存在思维、情绪及应对方式障碍，还常常伴发感知觉障碍，长期抑郁发作的患者会出现模糊的、无法分类的慢性疼痛。越来越多的研究数据表明，炎性因子在抑郁症伴慢性疼痛发生、发展和转归中扮演着举足轻重的角色，直接影响治疗效果和预后。因此，研究炎性因子和抑郁伴慢性疼痛的交互作用对临床治疗具有非常重要的意义。本综述主要阐述炎性因子在抑郁症伴慢性疼痛中的机制，并对药物治疗在这类共病中未来研究的发展方向进行展望。一促炎因子与抑郁症伴慢性疼痛1991年Smith提出的巨噬细胞抑郁症理论认为，应激状态下会引发促炎因子网络mRNA水平上调，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6和IL-23等促炎因子通过内皮细胞转运体主动转运、激活小胶质细胞和星形胶质细胞，并通过迷走神经传入信号进而激活脑血管周围的巨噬细胞和内皮细胞等方式进入中枢神经系统，促进中枢神经系统细胞因子的合成，导致神经元微损伤，同时伴发神经营养因子减少、神经元再生和神经炎性活性增强，最终出现抑郁症症状。Yoshimura等的研究发现，抑郁症患者血浆IL-6水平明显高于健康对照组，抗抑郁药治疗能显著降低血浆IL-6水平，且IL-6活性与抑郁症的复发相关。Alesci等采用多个视觉模拟量表进行评估后发现，抑郁症患者中IL-6严重分泌失调，且IL-6水平升高与内疚、低自尊、悲伤和自杀意念等负面情绪显著相关。因此，IL-6水平的升高可能是维持抑郁症症状严重程度的关键因素。研究发现，机体在应激状态下，IL-1β和C反应蛋白（CRP）升高涉及多种精神疾病尤其是抑郁症，血浆中的CRP浓度增加多由炎性细胞因子如IL-6释放所致，均显示机体有炎症的存在。IL-1β与抑郁症患者的疲劳、社交障碍和记忆缺陷密切相关。研究显示，可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）不仅与抑郁症症状呈正相关，并且是抑郁症最显著的预测因子。有学者还发现，抑郁症患者血清中具有诱导活化中性粒细胞作用的Th-17细胞以及其产生的特征性细胞因子IL-17A升高，且抑郁症样小鼠大脑中的Th17细胞含量增加，如特异性抑制Th17细胞能降低小鼠抑郁样行为的易感性，提示抗抑郁作用可以通过靶向调节Th17细胞获得。在IL-23因子调控Th17细胞迁移机制的研究中发现，在Janus激酶2（JAK2）和Rho相关蛋白激酶（ROCK）的催化下，IL-23促进Th17和IL-17产生的γδ

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅前庭性偏头痛是临床常见的良性复发性眩晕疾病，因其反复发作的临床特点、在人群中的高发病率以及较差的药物治疗反应，严重影响了患者生活质量。作为一种遗传性疾病，前庭性偏头痛的基因学研究对揭示其发病机制、开发诊断标记物及新型治疗手段有着重要的作用。现对前庭性偏头痛的基因学研究进展加以综述，以期为今后前庭性偏头痛的临床诊疗提供参考。前庭性偏头痛概述前庭性偏头痛（VM）是临床常见的具有遗传倾向的以反复发作头晕/眩晕伴恶心、呕吐同时伴或不伴头痛症状的一种疾病。VM在普通人群中的终身患病率约为1%，占以头晕为主诉的神经科门诊患者的19.3%，是可能导致反复自发性眩晕发作的第二大原因。2012年国际Barany协会与国际头痛协会共同修订发表了VM的诊断标准，并收录于第3版国际头痛疾病分类诊断标准（ICHD-3）中，归类于可能与偏头痛相关的发作性综合征。由此规范了VM的诊断，为其临床诊疗工作提供了重要依据，也避免了可能因诊断标准不统一带来的研究差异。VM的发病机制较为复杂尚不明确，多考虑与以偏头痛为基础继而引发的前庭功能障碍有关。目前已提出多种源于偏头痛的发病机制假说，包括离子通道学说、皮质扩散性抑制（CSD）学说、神经递质学说等。除此以外，遗传及环境因素可能也起到了重要的作用。前庭性偏头痛相关基因目前通过对VM家系进行遗传连锁分析及相关神经递质受体的关联分析，报道了多个与VM相关的染色体区域及可能致病基因，其中这些基因多与痛觉和前庭通路中受体和离子通道的功能有关。01染色体5q35相关区域

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅轻度行为损害（MBI）是指50岁以后首次出现的以精神、行为症状为主，而没有严重认知损害的综合征。研究表明，MBI可能是额颞叶痴呆的早期阶段，及早识别MBI可帮助延缓痴呆的发生发展。然而目前仍没有标准的MBI临床评估方法。现重点从神经心理学量表评估、神经影像学评估、实验室评估3个方面作简要概述，以全面评估MBI的精神行为症状及认知功能，尽早识别MBI。一、MBI概述1.MBI与轻度认知障碍的区别：轻度认知障碍（MCI）主要表现为认知功能受损，但无日常生活能力下降，伴或不伴有精神行为异常，可作为阿尔茨海默病性痴呆的早期阶段。在MCI阶段进行早诊断、早治疗，可取得良好疗效。除此之外，主观认知功能下降也被认为是痴呆的一个高危因素，利于痴呆的早期识别预防。研究发现，MBI比MCI发展为痴呆的风险更高，可作为认知正常老年人将来出现认知功能下降的标志。对MBI患者及早识别干预，将明显延缓痴呆的发生发展。2.MBI诊断标准：MBI的诊断标准于2016年由国际阿尔茨海默病研究及治疗协会（ISTAART）提出。标准为50岁以后首次出现，至少持续6个月，表现为动机下降、情感不协调、冲动控制障碍、社交退缩、感知或思维内容异常，严重影响患者社会功能，并排除其他躯体疾病所致。目前国际统一应用ISTAART诊断标准，与临床表现和评估量表相辅相成，为我们提供了标准的参考依据。3.MBI评估现状：目前对MBI的评估多限于量表评估，其生物学标志物研究较少，但探讨精神行为症状与认知功能下降之间关系的研究较多。多数的研究结果倾向于精神行为症状增加将来患痴呆的风险，可作为痴呆的早期阶段，与MBI的研究一致。因此可以从痴呆的早期生物学标志物中，选取更适合MBI的临床评估方法。二、MBI神经心理量表评估（一）精神行为症状量表评估1.MBI-C量表：MBI患者表现以精神病性症状为主，因此需要重点评估精神行为症状。2016年ISTAART发布MBI诊断标准后，制作了MBI-checklist（MBI-C）帮助评估MBI症状及严重程度。该列表由家人或知情者回答超过6个月以上的症状，包含34个条目，分属5个方面内容：动机缺乏、情感不协调、冲动控制障碍、社交退缩、感知或思维异常。有学者研究认为MBI-C的截断值取6.5可以在MCI患者中将MBI区分出来，截断值取8.5可以在主观认知下降患者中将MBI区分出来，并具有良好的敏感度和特异度。MBI-C有助于更好、更早识别筛查出MBI。MBI-C的开发使MBI有了量化的评估工具，便于临床使用，更利于研究者用于科学研究。目前已被翻译为西班牙语、意大利语。我国也已经翻译并汉化，即中文版轻度行为损害列表，敏感度达到86.96%，特异度86.00%。不过MBI-C只是一系列清单，尚不算严格意义上的量表。该列表目前应用相对较少，其信效度仍需进一步验证。2.神经精神科量表（NPI）：对于MBI精神行为症状的评估，NPI也是一个很好的工具。NPI是由Cummings等为痴呆患者开发的评估精神行为症状的量表。评价12个常见痴呆的精神行为症状（幻觉、妄想、激动/攻击性、焦虑、抑郁、欣快、淡漠、脱抑制、异常动作、食欲紊乱、睡眠和夜间行为紊乱）。汉化版NPI量表Cronbach'sα系数为0.85，分半系数为0.83，总分重测信度为0.86，具有良好信效度。NPI使用简便，为半结构化访谈，对抑制性症状和淡漠性症状的鉴别提供了方法。在许多西方国家被广泛应用于临床，信效度良好。但是NPI评估种类仍有限，不足以全面了解精神行为症状的特征。另外，NPI-Q问卷版容易受到知情者或照料者主观的影响，在使用时应注意区分。3.MBI-C与NPI量表比较：MBI-C可用于筛选MBI患者并评价其严重程度。相较于NPI而言，MBI-C包括更多的项目，更为准确全面。另一方面，对于因教育水平较低而无法配合完成认知量表筛查的患者，MBI-C可以通过知情者如家属等来对可疑对象做出评估，从而提高早期痴呆的检出率。但是中国目前关于MBI报道较少，MBI-C尚无大规模临床研究和应用。（二）认知功能量表评估MBI大多转化为额颞叶痴呆，其认知功能评估应重点放在执行力及语言功能这两个认知域。推荐用蒙特利尔认知功能评估（MoCA）、临床痴呆量表（CDR）或画钟测验（CDT）。1.MoCA量表：MoCA是2005年由Nasreddine等专门为筛查MCI创建的认知评估工具。量表简洁易懂，涉及的认知域全面，包括记忆力、注意力、视空间和执行能力、计算力和语言感知。MoCA量表敏感性强，具有很好的信效度。相比于简易智能状态量表（MMSE），MoCA把更多的权重放在执行功能、抽象能力、回忆以及注意力计算力方面，同时也强调语言功能。MoCA可在MMSE的正常范围内筛查出轻微认知损害患者。但MoCA对文盲与低教育老人的适用性差，许多直接翻译而来的MoCA版本不一定适合我国人群。我国也进行了多个小细节的改版，但信效度有待进一步研究。2.CDR量表：CDR对痴呆患者认知功能和社会功能损害的严重程度进行临床分级。采用临床半定式访谈患者和知情者来获得信息，评估受试者6个方面的表现（记忆、定向、解决问题、社区事务、家庭生活、生活自理），敏感性极强，可用于MBI患者的认知功能评估。虽然CDR受“天花板效应”和“地板效应”影响小，易于标化，可重复测定，但因耗时长，受教育年限、语种等因素的影响，其作为痴呆早期诊断的筛查工具仍有争议。3.CDT量表：CDT是广泛应用的量表，评分系统尚不统一。分为两种，一种要求受试者在空白的纸上画一幅几点几分的钟，反映执行功能；另一种是要求受试者模仿已画好的钟，反映结构能力。通常认为，要求在空白纸上画钟的CDT，需整合空间组织、数字次序、时间概念等多方面的功能，反映执行功能，这主要是额叶的功能。MBI患者多进展为额颞叶痴呆，主要表现也是额叶的异常，因此推荐此种CDT用于MBI的认知评估。CDT操作简单方便，仅需1min就可以完成，敏感性极强，可用于早期痴呆的认知功能评估，因此可用于MBI患者的认知功能评估。但是CDT能反映的认知域较少，不能全面反映患者认知功能。因此可用于MBI的初步筛查，对于筛查出有问题的患者再进行详细的认知功能评估。（三）日常生活能力量表评估日常生活能力主要通过日常生活能力（ADL）量表进行评估。量表包括6项躯体生活自理量表和8项工具性日常生活能力量表，在痴呆诊断中的敏感度为82.5%，特异度为89.1%。但是MBI患者通常日常生活能力没有受损，因此多用于鉴别排除诊断，评估患者是MBI、MCI还是已经达到痴呆的程度。（四）神经心理量表评估注意事项神经心理量表是MBI筛查、诊断及量化的得力工具，甚至在影像结构变化之前便可筛查出来。使用量表评估，可帮助临床医生规范化、量化、统一化。但是，世界上没有敏感性、特异性均100%的量表。所有的筛查量表都未考虑到老年人的视力、听力、肢体残障等缺陷，量表评估受到一定的限制。因此推荐结合神经影像学评估及实验室评估进行综合评估。三、MBI神经影像学评估功能影像学的损害往往出现较早。所以，可采用神经影像学方法（比如PET或MRI）评估MBI。（一）PET评估PET可检测患者β淀粉样蛋白及tau蛋白含量、葡萄糖代谢改变，脑血流、多巴胺转运蛋白、5-HT受体、乙酰胆碱酯酶等在脑内的活性。一项最新PET检查研究发现，在认知功能完好的MBI患者脑内存在β淀粉样蛋白沉积，但无tau蛋白及神经退行改变，据此推测PET检查发现β淀粉样蛋白沉积可能是MBI的特异性标记。但是PET检查其他生物标志物的研究仍为空白，需要后续进一步广泛研究。（二）MRI评估目前有关MBI患者颅脑MRI特异性标记研究非常少。颅脑MRI评估包括额顶叶萎缩评估、内侧颞叶萎缩评估、全脑皮层萎缩评估以及脑白质损害评估。由于MBI患者大多发展为额颞叶痴呆，因此应高度关注额顶叶评估。内侧颞叶和白质损害的评估主要用于鉴别及排除诊断。如果出现额顶叶萎缩，一定要注意MBI的可能，需要结合量表及实验室检查等全面评估患者。1.额顶叶萎缩评定量表：评估额顶叶萎缩包括矢状位、冠状位和横断位。矢状位主要根据后扣带沟、顶枕沟的宽度以及楔前叶是否萎缩来评估。横断位和冠状位主要根据后扣带沟和顶叶脑沟的宽度来评估。该量表将额顶叶萎缩4个等级，分级如下：0级，无萎缩；1级，轻度萎缩；2级，中度萎缩；3级，重度萎缩。2.内侧颞叶萎缩评定量表：通常在脑桥前面水平选择一层通过海马体部的层面，观察脉络膜裂的增宽、颞角扩大以及海马结构高度的变化。分级如下：0级，没有萎缩；1级，仅有脉络膜裂的增宽；2级，同时伴有侧脑室颞角的扩大；3级，海马体积中度缩小；4级，海马体积重度缩小。其中，≤75岁者，MTA评分为2级或更高为异常；＞75岁者，MTA评分为3级或更高为异常。3.全脑皮层萎缩评定量表：该量表是对整个大脑的皮层萎缩进行评估。分级如下：0级，没有皮层萎缩；1级，轻度皮层萎缩，脑沟增宽；2级，中度萎缩，脑回体积缩小；3级，重度萎缩，“刀刃样”萎缩。4.脑白质损害评定量表：脑白质损害评定法被证实可全面反映整个大脑白质病变。分级如下：FS-0级，无改变（正常）；FS-1级，斑点状（可多个），但对于老年人属正常；FS-2级，斑块状，早期融合（桥形成）；FS-3级，斑片状，大片状融合。四、MBI实验室评估1.脑脊液检查评估：目前关于MBI患者脑脊液的生物标志物研究尚查不到相关文献。但是从2014年发布的IWG-2痴呆诊断标准可以看出，痴呆诊断标志物包括：脑脊液Aβ1-42、PET淀粉样物质。疾病进展标志物包括：tau蛋白、颞叶海马萎缩、PET/SPECT-FDG检查异常。因此可以检测MBI患者脑脊液的上述生物标志物并进行追踪，来研究与将来发展为痴呆的关系。2.血液实验室评估：MBI发病危险因素知之甚少，基因多态性研究也非常少。国内最新研究表明，ApoEε2等位基因携带者患有MBI的比例较低,携带ε4的MBI患者倾向于有更严重的临床症状。通过提高对MBI早期识别和危险因素发现，有助于预测未来MCI甚至阿尔兹海默症的发生，从而实现痴呆的早期干预。另外，根据MBI的概念及诊断标准，可借用MCI及痴呆的早期生物学标志物进行筛查。在血液实验室评估中，可通过神经元烯醇化酶（NSE）水平评估神经细胞的损伤程度。NSE是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经组织和神经内分泌组织中。NSE升高代表神经细胞的丢失和死亡，可以在一定程度上反映MBI患者脑内神经细胞的损伤程度，将来可研究NSE是否可作为MBI的特异性标志物。五、展望总之，MBI将来发展为痴呆的风险极高，应得到重视。临床医生应在早期即进行MBI全面评估，包括量表评估、神经影像学评估和实验室评估。而且临床医生必须掌握如何分析评估报告及其不足之处，合理地将评估结果运用于临床，避免单纯依靠分数进行诊断。另外，神经影像学评估和实验室评估在MBI患者的研究非常少，且不具有特异性，需要今后深入研究MBI患者与健康人群或痴呆患者的差异，从而寻找MBI的特异性标记。目前MBI尚没有一个成套的评估工具，应尽早制定适用于我国MBI患者的评估方式，建立中国人群诊断标准和信效度检验，以期及早发现MBI，及早干预、治疗，提高老年人生活质量，减轻家庭和社会的负担。作者：邵园

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅精神分裂症是一种病因未明的常见精神疾病，多起病于青壮年，常有感知觉、思维、情感、行为等方面的障碍和精神活动的不协调，病程多迁延。多数患者首次发作前存在一段较长时间的前驱期，为1～5年。有前驱期表现的人群发展为精神分裂症的可能性较大，这类人群被称为精神分裂症超高危人群（UHR）。对UHR进行早期干预可以减轻与疾病相关的负担，提高生活质量和整体功能，并延缓向精神疾病的过渡，因此，了解UHR的心理社会及认知功能特点可优化早期干预策略。本文拟对UHR心理社会及认知功能特点与干预现状进行综述，以期为UHR的早期干预和有关学者开展相关研究提供参考。一、UHR的概述UHR主要包括3组人群，分别为轻微阳性症状综合征、短暂间歇性精神病综合征、遗传风险加功能衰退综合征。目前，临床上最常用的UHR评定量表是高危精神状态评定量表（CAARMS）和精神分裂症高危人群定式访谈量表（SIPS）。除此之外，国内SHARP项目组自主研发了一种风险预测器，预测准确率达到78%。二、UHR的心理社会功能特点1.社会功能：

点击上方“神经疾病与精神卫生”可以订阅抑郁障碍是以心境低落为主要特征的常见精神疾病。抑郁障碍发病原因与多种因素相关，目前仍未完全明确。除了单胺类神经递质失调，近期还发现其他与抑郁症相关的机制，例如氧化应激、乳酸、神经可塑性、免疫-炎症、生物节律通路及线粒体功能障碍等。近年来，大量研究发现，线粒体自噬参与包括抑郁障碍在内的神经变性疾病发展过程。现就线粒体自噬参与抑郁障碍的研究现状作综述。一自噬及线粒体自噬1.自噬：自噬（autophagy）是一种常见的细胞程序性死亡过程，是细胞代谢以及细胞器更新所必备的核心功能。2.线粒体自噬：线粒体自噬是细胞清除损伤线粒体的方式之一，通过自噬包裹和降解受损的线粒体，其调控有赖于受损线粒体与自噬体之间的特异性识别。自噬及线粒体自噬二线粒体自噬与抑郁障碍最新研究表明，抑郁障碍可以被认为是一种由线粒体自噬功能障碍引起的脑能量损伤，线粒体功能障碍以及受损线粒体的积累已被证明在抑郁障碍中起重要作用。损伤后的线粒体通过多种途径被清除，其中线粒体自噬和泛素蛋白酶体途径是较为重要的途径。线粒体自噬与抑郁障碍之间的联系主要体现在线粒体自噬对受损线粒体的清除上，相关证据及可能的机制如下：（一）线粒体自噬参与抑郁障碍发生发展的分子生物学证据1.线粒体基因组：线粒体拥有自己的基因组DNA（mitochondrial