【医学合规指南】医疗器械上市后临床试验主动开展与附条件批准研究

就分类而言，主动开展的上市后研究临床试验，一般来说是分为申办方发起的上市后研究临床试验（Industry-Sponsored Clinical Trial, or IST），或研究者发起的临床试验（Investigator-Initiated Trial, or IIT）。如果是申办方自己发起的，它也是借鉴了药品的相关法规当中，对四期临床试验（即上市后的临床试验）曾经的一个定义，即是新药上市后的应用研究阶段，其目的是考察药品在广泛使用条件下，药品的疗效以及不良反应，并评价在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系。因此，医疗器械的上市后研究和药品的上市后研究也是比较类似的，但重点在于，上市后研究涉及的面更广一点，不限于一二三期的相对较小的人数去进行监测。

还有一块就是研究者发起的临床试验，这块一般可能是针对一些情形，例如研究者认为这个产品是否针对别的适应症也有一些帮助。但是对于申办方来说，因为这个用途（indication）尚没有被批准，申办方的试验需要在上市许可（marketing authorization）框架下进行，不太方便为了上市许可目的直接去做尚未被批准的用途的临床试验。但是如果是研究者发起的话，批准相对来说会比较顺利一点，当然也需要经过伦理审批。

除了上述主动研究，另外一块就是附条件批准，它是医疗器械取得上市批准的时候，药监局会附上一些要求，必须要在上市之后完成其规定的要求和条件之后，医疗器械才能继续的使用。

▶ 研究者发起的临床研究（IIT）：

这部分重点再谈一下研究者发起的临床试验。因为长期以来，我们都没有相应的法规指导，但前几年的时候国家卫生与健康委员会发布了《 医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行） 》的征求意见稿，并且在2021年的时候，征求意见稿已经开始试行了，然而它并没有在全国试行，只是在广东、上海等几个地方采取“先试先行”的办法。最近，我们注意到，这个法规在部分地区正式施行的信息已经可以在公开渠道可以检索到了。

大家也比较了解，IIT并不是以药品医疗器械注册为目的，而是相当于研究者自己为了一个医学的目的发起的临床试验。然而现实情况是申办者在IIT中的参与还是非常深入的，即不仅是要给予资金资助，并且包括在整个方案的设计上，甚至包括在之后，例如人类遗传资源的申报上，都是占据主导的地位。

▶ IIT和IST的区别：

接下来讲一下“研究者发起临床试验”和“为了上市许可目的临床试验”的区别。

从目的上来说， IST是以产品的注册上市为目的的，而IIT则是以疾病的诊断治疗为目的，而非以产品的上市为目的。两者发起的实际主体很难说，但是至少IIT名义上发起的主体一定是研究者和医院，IST当然是申办者作为发起的主体；两者经费来源基本上差不多。在这没有讲得很明确，一般来说医院比较少自行出资去做这样的试验，主要还是由申办者来资助的。由于IIT，其目的并不是为了产品上市，所以药监局并没有在IIT当中参与很多，所以相关活动的主管机关还是卫健委，即从医院管理的角度对研究者发起的临床试验进行管理。但是从事先审批的角度上来说，我们都知道如果要获得上市许可，可能需要在药监局处获得临床试验的批准文件。当然也要注意到，医疗器械不同于药品，药品的临床试验是一定要获得药监局的批准文件（默示许可），但是对医疗器械而言，可能只有第三类当中的一些特定的高风险的产品，才需要获得临床试验的批件。两者的伦理审查都需要去做。就参与的主体而言，我自己见到 CRO也有参与，但是数量不是很多，因为有的时候单个的试验可能也不太需要与不同的医院进行协调，所以有的时候是申办方自己跟医院合作，不需要 CRO的介入和参与。当然这也看申办方具体的运作方式和能力，即是不是有人力和精力不通过CRO自己与医院合作。就责任主体而言，当然是采取“谁发起谁承担责任”的原则，所以IIT一般都是医疗卫生机构来承担这个责任。IST当然是申办者，其作为MAH主要承担责任，研究机构对数据的真实性也要承担一定的责任。同时，临床试验如果因特殊情况暂停，进行报告的监管部门当然也与前面一致：IIT向卫健委报告，IST主要向药监局报告，一般药监局和卫健委都会涉及IST这块。

图1：IIT和IST的不同点

IST和IIT最重要的相同点即都需要通过伦理审查，并依照或参照最近医疗器械刚出台的新GCP。就受试者这部分而言，大家都是要取得受试者的知情同意书后，才可以去做这样一个临床试验。同时，原则上来讲IST才是可以用做注册申报的，但最近关于真实世界的研究也出了很多法规，这当中也明确地说IIT的结果可以作为注册申报的依据。这些规定表明，不是说IIT的结果一定且当然的能被认定成申报的依据，但至少可以去尝试一下，我个人认为这也是去鼓励大家去做更多的IIT。

图2：IIT和IST的相同点

附条件批准最早出现在2019年的《医疗器械附条件批准上市指导原则》。这应该是根据国务院发布的创新药品医疗器械一个提纲的文件而颁布的指导原则。在当时，新冠疫情还没有发生，所以里面没有特别提到公共卫生事件。但是大家可以看2021年新的《医疗器械监督管理条例》，我们大家也都知道新冠疫情期间，药监局附条件批准了很多 IVD产品（新冠检测试剂盒）等等，因此“公共卫生事件”也被加到了法规 “附条件批准的条件”当中。

附条件批准上市，目的是增加患有严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的患者及时使用新的医疗器械的机会；条件是两点，第一是大家所熟知的“治疗罕见疾病、严重危机生命安全且尚无有效治疗手段的疾病”，第二点类似于像新冠疫情这样的“公共卫生事件”等“急需、等不及了”的情况；它的要求是：首先药监局在审批的时候，给予一个申请者在相应的时限内完成药监局的要求。我们可以具体看一下要求，第一是“继续完成上市前的临床试验”，第二是可以有一个新的上市后的临床研究，第三可以是上市后产品一般的临床使用信息，包括真实世界的数据以及或者其他的一些要求等等。注册人以及MAH应该在标签和说明书当中，提示这个产品是附条件批准的，其原理在于：它并没有完成一般程序当中所有的要求，因此这个产品还是有一定的风险的，于是就要把相应的依据要体现在标签和说明书当中，这当然也是法条的要求。

获得附条件批准之后，申请人还是需要进行不良事件的监测，对这个产品在医疗器械全生命周期当中收集相应的数据，持续的对这个产品进行监测和评估，以及收集真实世界的数据，用于医疗器械临床评价的指导原则当中。这当中也是有很多的例子来告诉大家，真实世界数据可以支持申请人的注册证的。如果MAH真的在上市后监测中发现这个产品的安全性、有效性已经不够、不足等问题，那么法条也是要求注册人应当及时地主动申请注销注册证。

图3：医疗器械附条件批准上市

图4：附条件要求

图5：上市后监测义务