癌症登月计划&皮肤类癌症空间组学 | 时空简讯第13期

华大时空华大时空 2023-07-02

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时空简讯第13期。

综述

Reviews

蛋白质科学在恶性黑色素瘤转化医学的应用

Cell Biology and Toxicology [IF: 6.691]

① 欧洲癌症登月计划中心主要研究重点是在个体化和个性化的水平上了解药物对癌症的影响（疾病机制和疾病分期、药物作用模式、翻译后修饰位点等），文章综述了该中心取得的研究成果；

② 从临床表型、主要临床类型、进展和转移的特征、肿瘤靶向性等方面阐述了黑色素瘤患者的疾病表现，指出采用蛋白质组学方法研究黑色素瘤的重要价值和必要性；

③ 对于肿瘤组织异质性，认为数字病理学、机器学习和深度学习CNNs是具有颠覆性的、能够改变未来病理学实践的技术，并介绍了这些技术在肿瘤病理诊断中的应用和价值；

④ 介绍了中心黑色素瘤样本库（保存组织和血液等），该样本库中样本的使用能够推动对“大数据”蛋白质基因组学和药学质谱成像的研究，加深对该疾病的认识；

⑤ 从临床蛋白质组学管道、定量蛋白质组学中的TMT11-plex标记、生物通路和相互作用网络绘制等方面，着重介绍了蛋白质组学在黑色素瘤诊疗中的应用价值，其能帮助识别癌症生物标志物和新的治疗靶点；

⑥ 综合应用各种机器学习工具和统计方法（如Paintomics、3Omics、GalaxyP,M、IntegrOmics、SteinerNet等），确定来自不同数据集（如蛋白质组和肿瘤百分比）的变量之间的相关性，被应用于发现新的生物标记物；

⑦ 该文提出的结果首次证明了质谱成像与组织病理学相结合是一种检查药物的药代动力学属性的通用和简单的方法，这种组合进一步阐明了药物在预期作用的局部体内部位的作用机制。（Lina/WR）

Clinical protein science in translational medicine targeting malignant melanoma.

2019.03.21, DOI: 10.1007/s10565-019-09468-6.

综述；恶性黑色素瘤，转化医学，蛋白质组学，翻译后修饰，质谱成像；Jeovanis Gil, Lazaro Hiram Betancourt；欧洲癌症登月计划，European Cancer Moonshot，Lund University；Sweden.

黑色素瘤

Melanoma

Joakim Lundeberg团队: 空间转录组学剖析 III 期黑色素瘤的遗传异质性

Cancer Research [IF: 12.701]

① 皮肤恶性黑色素瘤存在广泛的瘤内和瘤间异质性，是所有癌症中突变负荷最高的癌症之一。黑色素瘤同时也是一种高免疫原性的癌症，能够诱导原位癌和转移癌中与免疫细胞浸润相关的免疫反应；

② 采用III期皮肤恶性黑色素瘤淋巴结转移瘤的活检样本（4个病人的样本，每个样本做2张切片）进行切片和空间转录组分析；

③ 通过H&E染色对组织区域进行了划定，确定了肿瘤区域、基质和淋巴组织区域；

④ 揭示了黑色素瘤转移瘤复杂的空间组成，无监督分析显示了黑色素瘤转移的复杂的空间瘤内组成，相比之下通过形态学注释并不明显；

⑤ 每个活检区域都显示了不同的基因表达谱，包括多个特征在单个肿瘤区域共存，并鉴定到了不同位置淋巴样组织间存在的共同特征谱；

⑥ 靠近肿瘤区域的淋巴样区域显示出一种特定的表达模式，可能与肿瘤微环境（TME）形成有关，是充分了解肿瘤进展的关键。（hwn/刘璐）

空间转录组流程示意图

Spatially resolved transcriptomics enables dissection of genetic heterogeneity in stage III cutaneous malignant melanoma.

2018.10.15, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0747.

研究文章；人，皮肤恶性黑色素瘤，肿瘤异质性，肿瘤微环境，空间转录组学；Kim Thrane, Hanna Eriksson, Joakim Lundeberg；KTH Royal Institute of Technology; Sweden.

转移性黑色素瘤抗PD-1治疗中NK细胞分子和免疫表型的整合分析

Oncoimmunology [IF: 8.110]

① 对抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者（n=25）治疗前和治疗期间早期肿瘤样本的一个T细胞亚群进行转录组测序和多重免疫荧光染色，发现与无应答患者（n=10）相比，应答（n=11）患者中9个NK细胞特异性基因上调，且应答患者肿瘤内和肿瘤周围CD16⁺和颗粒酶B⁺NK细胞的密度显著升高；

② 进一步对定量多重免疫荧光图像进行空间分布分析，显示与无应答患者相比，应答患者的NK细胞更接近黑色素瘤细胞；

③ 发现对抗PD-1治疗有反应的患者，即使MHCⅠ类缺失，其NK细胞密度仍高于MHCⅠ类低表达的患者，表明NK细胞可能在介导对抗PD-1治疗的反应中发挥了重要作用；

④ 用3种黑色素瘤细胞系(A375、MM200和SK-MEL-28)或白血病细胞系(K562)共培养受刺激和处理后的NK细胞，进行细胞毒性实验，发现PD-1阻断可提高NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。(Lina/李臻)

Integrated molecular and immunophenotypic analysis of NK cells in anti-PD-1 treated metastatic melanoma patients.

2018.10.13, DOI: 10.1080/2162402X.2018.1537581.

研究文章；人，癌症，黑色素瘤，NK细胞，MHCⅠ类，抗PD-1治疗；Hansol Lee, Georgina V. Long, Richard A. Scolyer, James S. Wilmott; The University of Sydney；Australia.

软组织肉瘤

Soft Tissue Sarcoma

CD11c-CD8空间交叉递呈：新途径连接软组织肉瘤免疫监测与生存期分析

Cancers [IF: 6.639]

① 随访177名软组织肉瘤（STS）患者，对可获得样本进行流式细胞术，并采用组织病理学评分、数字图像分析、转录学组等方法，揭示了CD11c⁺抗原呈递细胞 (APCs) 和 CD8⁺细胞之间直接空间相互作用的预后作用，探讨了CD11c⁺APCs在肿瘤部位与CD8⁺T细胞直接接触与活跃的抗肿瘤免疫微环境和良好的预后相关的假说；

② TCGA肉瘤队列（n=259）转录组学分析证实了CD11c与CD8结合的预后价值，与FOXP3水平无关，且两者存在于富含 CD274（PD-LI）的肿瘤微环境中；

③ CD11c⁺APCs和CD8⁺T细胞之间的瘤内细胞-细胞间相互作用可成为一种新的预后标志物，与STS患者的优越生存期相关。此外，直接的细胞-细胞相互作用可以通过常规光学显微镜进行评分。(Lina/XUC)

CD11c-CD8 spatial cross presentation: A novel approach to link immune surveillance and patient survival in soft tissue sarcoma.

2021.03.09, DOI: 10.3390/cancers13051175.

研究文章；软组织肉瘤，肿瘤微环境，免疫细胞，CD11c，CD8，交叉呈递，抗原呈递细胞；Yanhong Su, Monika Ehnman；Karolinska Institutet；Sweden.

鳞状细胞癌

Squamous Cell Carcinoma

高效解密人类鳞状细胞癌图谱：细胞组成成分和空间布局的多模式分析

Cell [IF: 41.582]

① 对10对已配对的人体鳞状细胞癌(cSCC)组织和正常组织进行单细胞RNA测序、空间转录组测序和多路离子束成像；

② 研究识别到4个细胞亚群，3个正常细胞亚群和1个定位于纤维血管边缘的肿瘤特异性角化细胞(TSK)群；

③ 空间转录分析揭示了TSK细胞作为细胞间通信的枢纽；

④ 人类肿瘤异种移植单细胞分析和体内CRISPR筛选，确定了特异性肿瘤富集基因亚群和相互作用网络在肿瘤发生中的重要作用。（hwn）

Multimodal analysis of composition and spatial architecture in human squamous cell carcinoma.

2020.07.23, DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.039.

研究文章；人，小鼠，单细胞转录组学，空间转录组学, 皮肤鳞状细胞癌(cSCC)，肿瘤特异性角化细胞 (TSK)，肿瘤微环境，细胞间通信，CRISPR筛选；Andrew L. Ji, Adam J. Rubin, Kim Thrane, Sizun Jiang, Paul A. Khavari; Stanford University School of Medicine, KTH Royal Institute of Technology；USA.

皮肤系统性硬化病

Systemic Sclerosis

皮肤系统性硬化病转录组图谱: 精准确定驱动发病的免疫机制

Annals of the Rheumatic Disease[IF: 19.013]

① 利用27个系统性硬化病（SSc）样本和10个正常样本进行单细胞转录组分析，共分成9个不同的类群；

② 通过组间差异分析，发现了CXCL13、CD200和MS4A6A只在SSc中表达；

③ 拟时序分析表明CD4⁺和 CD8⁺T细胞在正常样本和SSc样本中显示出明显的时间分离，且SSc的T细胞表现出激活的效应记忆表型；

④ 发现了一个独特的CXCL13⁺ T细胞亚群，可特征性表达B细胞辅助因子-follicular-like基因，并能促进病人炎症皮肤内B细胞应答。这些研究结果为靶向治疗该疾病奠定了基础。(lxw)

Single-cell transcriptome analysis identifies skin-specific T-cell responses in systemic sclerosis.

2021.05.24, DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-220209.

研究文章；人，皮肤，系统性硬化病，单细胞转录组，T 细胞；Alyxzandria M. Gaydosik, Patrizia Fuschiotti；University of Pittsburgh School of Medicine；USA.

技术和工具

Techniques and Tools

拉曼介导的转移性黑色素瘤亚细胞药物代谢组学研究

Nature Communications [ IF: 14.919]

① 利用拉曼光谱显微镜对单个细胞内的代谢物进行非侵入性的空间定位分析，以确定黑色素瘤亚细胞内药物代谢的敏感性；

② 通过拉曼光谱、受激拉曼散射(SRS)显微镜和转录组学分析，发现分化最严重的细胞系对蓝蓝素(cerulenin)和TVB-3166的敏感性最高，而分化最低的几乎不受这两种药物治疗的影响，表明分化的黑素瘤细胞对脂肪酸合成途径的表型特异性药物敏感；

③ 从黑色素瘤30个不含RAS突变细胞系中筛选出5个具有代表性的细胞系（从未分化到分化依次为M381、M409、M229、M397、M262），利用高光谱-受激拉曼散射（hSRS）显微镜成像、液相色谱-质谱（LC-MS）、气相色谱-质谱（GC-MS）和动力学数据分析，发现M381细胞脂滴（LDs）中不饱和脂类（UL）和胆固醇酯（CE）水平在5个细胞系中最高，而脂肪酸的从头合成可能是M381脂质的主要来源，揭示了AY10566 (CAY) 的易感性可能源于油酸（OA，18︰1）的逐渐减少和/或相应的硬脂酸（ST，18︰0）的积累；

④ 使用SRS成像、整体脂质组学、RNA-seq转录组学分析，证实了CAY对M381细胞的抑制确实导致了细胞内固体膜结构的形成，而脂质失衡会导致刚性固体膜(rigid solid membrane，SM）结构域的分离，同时，确认了提供不饱和脂肪酸（UFA）可挽救SCD1诱导的M381细胞凋亡；

⑤ 该研究将亚细胞拉曼光谱显微镜与转录组学和脂质组学结合分析，确定拉曼光谱成像提取的细胞化学成分的趋势与基因表达的相应趋势相关，揭示了药物治疗背后可能的脂质调节机制。（Lina/张锦松）

Raman-guided subcellular pharmaco-metabolomics for metastatic melanoma cells.

2020.09.24, DOI: 10.1038/s41467-020-18376-x.

研究文章；癌症，黑色素瘤，亚细胞，拉曼光谱显微镜，药物代谢组学，BRAF；Jiajun Du, Yapeng Su, James R. Heath, Lu Wei; California Institute of Technology, Institute for Systems Biology, USA.

肿瘤拓扑图：一种用于癌症组织病理中基质募集和免疫抑制推断的模型

Cancer Research [IF: 12.701]

① 对来自癌症基因组图谱的400个黑色素瘤苏木精和伊红（H&E）标本，进行了基质-免疫界面的空间特征分析，使用计算病理分析流程（CRImage）将H&E标本中的细胞分类为基质细胞、免疫细胞或癌细胞，得到相应的构成比例，并通过独立的肿瘤纯度测量、淋巴细胞密度估计、估算的免疫细胞亚型以及通路分析进行了验证；

② 提出了一种分析肿瘤微环境细胞空间互作的算法—肿瘤拓扑图（TTG），确定了黑色素瘤基质微环境的两个基质结构特征（基质聚集和基质屏障）；间质聚集和屏障增加的肿瘤与肿瘤内淋巴细胞分布减少和总生存率较差相关，而独立于总生存期的常见临床病理学预测因子以及基质和淋巴细胞的含量；

③ 提出并检验了基质屏障和聚集可以通过阻止肿瘤-淋巴细胞的相互作用来促进免疫抑制的假设，通过基质图定量分析比较确定了基质组织的免疫抑制潜力和预后价值；

④ 深度学习（CNx）降维及整合基因组拷贝数和转录组数据，CNx鉴定到的基因拷贝数和表达之间的相关性，显著高于差异表达分析（DEG）鉴定到的基因聚集和屏障相关基因；证实癌细胞基因组的变异富集在特定表型的基质中，也相应展现了基质募集（stromal recruitment）中可能存在的基因组变化特征，从而将基因与微环境联系起来。（Lina/廖启军）

TTG算法应用示意图

Topological tumor graphs: A graph-based spatial model to infer stromal recruitment for immunosuppression in melanoma histology.

2019.12.24, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2268.

研究文章；人，癌症，黑色素瘤，免疫组化，病理学，基质，免疫微环境，拓扑图；Henrik Failmezger, Yinyin Yuan; The Institute of Cancer Research; UK.

“癌症登月计划”是由美国最大的癌症中心—MD安德森癌症研究中心主持，以降低癌症发病率和死亡率为目的，研究各式各样的抗癌新方法，使癌症可被预防、可被发现、可被治愈。该计划旨在信息共享，任何国家和地区都能够参与。

编辑/力强、Lina

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